AKT抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法技术

本发明专利技术提供组合，其包含a)式I化合物或者其药用盐，其中R1、R2、R5、R10，和A具有说明书中定义的任何值；和b)选自5-FU、铂剂、甲酰四氢叶酸、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、紫杉醇、贝伐单抗、培妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素和拉帕替尼的一种或者多种药物。所述组合对于治疗过度增殖性病症如癌症特别有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AKT抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法专利技术的优先权本申请要求2011年4月1日申请的美国临时申请61/470,803和2011年4月1日申请的美国临时申请61/470,624的优先权。将这些临时申请的全部内容并入本文作为参考。
本专利技术大体涉及化合物的药物组合，所述化合物具有针对过度增殖性病症(例如癌症)的活性并且包括抑制AKT激酶活性的化合物。本专利技术还涉及将所述组合用于体外、原位和体内诊断或者治疗哺乳动物细胞或者有关病理学病症的方法。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是通过转移ATP上的末端(γ)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上羟基的磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖，即细胞周期的几乎所有方面以某种或者其它方式取决于PK活性(Hardie,G.和Hanks,S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.IandII,AcademicPress,SanDiego,CA)。此外，PK活性异常与许多病症有关，范围从相对无生命危险的疾病例如牛皮癣至极其致命的疾病例如恶性胶质瘤(脑癌)。蛋白激酶是治疗调节的重要靶向类别(Cohen,P.(2002)NatureRev.DrugDiscovery1:309)。国际专利申请公开WO2008/006040详述了一系列式I的AKT抑制剂：目前，仍然需要可用于治疗过度增殖性疾病(例如癌症)的改善的方法和组合物。
技术实现思路
已经确定的是，体外和体内抑制癌细胞生长的累加或者协同效应可通过给予式I的化合物或者其药用盐与其它某些具体的化疗剂的组合来实现。所述组合和方法可用于过度增殖性病症(例如癌症)的治疗。本专利技术的一个方面提供了治疗哺乳动物中过度增殖性病症的方法，其包括对哺乳动物给予：a)式I的化合物或者其药用盐；以及b)选自：5-FU、铂剂(卡铂、顺铂、奥沙利铂等等)、伊立替康、多西他赛(docetaxel)、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼(erlotinib)、PD-0325901、紫杉醇(paclitaxel)、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素、拉帕替尼、PLX-4032、MDV3100、阿比特龙和GDC-0973中的一种或者多种药剂，所述式I为：一个方面包括a)式I化合物或者其药用盐和b)选自5-FU、铂剂、甲酰四氢叶酸、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、紫杉醇、贝伐单抗、培妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素和拉帕替尼或其药用盐的药剂的组合，其用于预防性或者治疗性处置治疗过度增殖性病症，所述式I为：在一个实例中，式I化合物为GDC-0068或者其盐。式I的化合物或者其药用盐和化疗剂可共同配制用于作为药物组合物的组合给药或者它们可作为治疗性组合交替(先后)分开给药。本专利技术的一个方面提供了治疗哺乳动物中由AKT激酶所调节的疾病或者病症的方法，其包括对所述哺乳动物给予：a)式I的化合物或者其药用盐；以及b)一种或者多种药剂，所述药剂选自：5-FU、铂剂、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼、PD-0325901、紫杉醇、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素、拉帕替尼、PLX-4032、MDV3100、阿比特龙和GDC-0973。本专利技术的一个方面提供了用于治疗过度增殖性病症的组合，所述组合包含：a)式I的化合物或者其药用盐；以及b)一种或者多种药剂，所述药剂选自：5-FU、铂剂、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼、PD-0325901、紫杉醇、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素、拉帕替尼、PLX-4032、MDV3100、阿比特龙和GDC-0973。本专利技术的一个方面提供了用于治疗由AKT激酶所调节的疾病或者病症的组合，所述组合包含：a)式I的化合物或者其药用盐；以及b)一种或者多种药剂，所述药剂选自：5-FU、铂剂、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼、PD-0325901、紫杉醇、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素、拉帕替尼、PLX-4032、MDV3100、阿比特龙和GDC-0973。本专利技术的一个方面提供了式I的化合物或者其药用盐在制备用于治疗哺乳动物中过度增殖性病症的药物中的用途，其中对所述哺乳动物给予一种或者多种药剂，所述药剂选自：5-FU、铂剂、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼、PD-0325901、紫杉醇、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素、拉帕替尼、PLX-4032、MDV3100、阿比特龙和GDC-0973。本专利技术的一个方面提供了式I的化合物或者其药用盐在制备用于治疗哺乳动物中由AKT激酶所调节的疾病或者病症的药物中的用途，其中对所述哺乳动物给予一种或者多种药剂，所述药剂选自：5-FU、铂剂、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼、PD-0325901、紫杉醇、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素、拉帕替尼、PLX-4032、MDV3100、阿比特龙和GDC-0973。本专利技术的一个方面提供了试剂盒，其包含式I的化合物或者其药用盐、容器以及包装说明书或者标签，所述包装说明书或者标签指明用于治疗过度增殖性病症的式I的化合物或者其药用盐与一种或者多种药剂的给药，所述药剂选自：5-FU、铂剂、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼、PD-0325901、紫杉醇、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素、拉帕替尼、PLX-4032、MDV3100、阿比特龙和GDC-0973。本专利技术的一个方面提供了产品，其为在过度增殖性病症的治疗中分开、同时或者先后使用的组合制剂，包含具有式I的化合物或者其药用盐和化疗剂，所述化疗剂选自5-FU、铂剂、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼、PD-0325901、紫杉醇、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素、拉帕替尼、PLX-4032、MDV3100、阿比特龙和GDC-0973。除了提供为给定的过度增殖性病症提供改善的治疗之外，与接受不同治疗的相同患者所经历的生活质量相比，本专利技术某些组合的给药可改善患者的生活质量。例如，如果相同患者仅接受化疗剂作为治疗，则与他们将会经历的生活质量相比，对患者给予本申请所述式I的化合物或者其药用盐和化疗剂的组合可提供改善的生活质量。例如，用本申请所述组合的组合疗法可降低所需化学药物的剂量，由此减轻与高剂量化疗剂有关的副作用(例如，恶心、呕吐、脱发、皮疹、食欲减退、重量减轻等等)。所述组合还可引起降低的肿瘤负荷和有关的不良事件，例如，疼痛、器官功能障碍、重量减轻等等。因此，本专利技术的一个方面提供了式I的化合物或者其药用盐，其治疗性用于改善用药剂治疗过度增殖性病症的患者的生活质量，所述药剂选自5-FU、铂剂、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN-38、卡培他滨、替莫唑胺、厄洛替尼、PD-0325901、紫杉醇、贝伐珠单本文档来自技高网...

【技术保护点】
a)式I化合物或者其药用盐和b)一种或者多种选自5?FU、铂剂、甲酰四氢叶酸、伊立替康、多西他赛、多柔比星、吉西他滨、SN?38、卡培他滨、替莫唑胺、紫杉醇、贝伐单抗、培妥珠单抗、他莫昔芬、雷帕霉素和拉帕替尼或者其药用盐的药剂的组合，其用于预防性或者治疗性处置过度增殖性病症，所述式I为：FDA0000428319440000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.01 US 61/470,803;2011.04.01 US 61/470,6241.a)式Ia化合物或者其药用盐；和b)MDV3100或者其药用盐的组合产品，其用于治疗哺乳动物中前列腺癌，所述式Ia为：2.权利要求1的组合产品，其中式Ia化合物或者其药用盐与所述MDV3100或者其药用盐同时给药。3.权利要求1的组合产品，其中式Ia化合物或者其药用盐与所述MDV3100或者其药用盐先...

【专利技术属性】
技术研发人员：K林，M南尼尼，E彭努斯，D桑帕思，J瓦林，P帕特尔，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：
国别省市：