对HLA-A2呈递的WT1肽特异的T细胞受体样抗体制造技术

本发明专利技术提供与维尔姆斯瘤蛋白(WT1)特异性结合的抗原结合蛋白，包括针对WT1的人源化抗体、嵌合抗体和完全的人抗体、其抗体片段、嵌合抗原受体(CAR)、融合蛋白和缀合物。抗原结合蛋白和抗体与HLA-A0201限制型WT1肽结合。此类抗体、其片段、融合蛋白和缀合物对于治疗WT1相关癌症是有用的，所述WT1相关癌症包括例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓样／骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。在更具体的实施方案中，抗WT1/A抗体可以包含设计的用来改善蛋白质稳定性、抗体结合和/或表达水平的一个或多个构架区氨基酸置换。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对HLA-A2呈递的WT1肽特异的T细胞受体样抗体相关申请的交叉引用本申请要求来自2011年4月I日提交的美国临时申请号61/470，635和2011年5月31日提交的美国临时申请号61/491，392的优先权。这些临时申请在此通过引用的方式完整并入本公开中作为参考。联邦资助研究的权利声明本专利技术借助美国政府支持在美国国家健康研究所资助的基金PO 1CA23766和R01CA55349下做出。美国政府享有本专利技术中的某些权利。序列表本申请含有2012年3月29日创建的序列表；将处于ASCII格式的该文件命名为3314013AW0_Sequence Listing_ST25.txt。该文件在此通过引用方式完整地并入本申请中作为参考。
本专利技术总体上涉及针对胞质蛋白的抗体。更具体地，本专利技术涉及针对维尔姆斯瘤癌基因蛋白(WTl)的 抗体，特别地是识别与主要组织相容性抗原结合的WTl肽的抗体。专利技术背景维尔姆斯瘤癌基因蛋白(WTl)是针对大多数白血病和广泛类型癌症的吸引人的免疫治疗靶。WTl是胚发生期间正常情况下在中胚层组织中表达的锌指转录因子。在正常成年组织中，WTl表本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的抗体或其抗原结合片段，包含以下之一：(A)(i)重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含分别含有氨基酸序列SEQ?ID?NOS：2、3和4的HC?CDR1、HC?CDR2和HC?CDR3，所述轻链(LC)可变区包含分别含有氨基酸序列SEQ?ID?NOS：8、9和10的LC?CDR1、LC?CDR2和LC?CDR3；(ii)重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含分别含有氨基酸序列SEQ?ID?NOS：20、21和22的HC?CDR1、HC?CDR2和HC?CDR3，所述轻链(LC)可变区包含分别含有氨基酸序列SEQ?ID?NOS：26、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.04.01 US 61/470,635;2011.05.31 US 61/491,3921.分离的抗体或其抗原结合片段，包含以下之一: (A)(i)重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含分别含有氨基酸序列SEQ ID NOS:2、3和4的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3，所述轻链(LC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:8、9 和 10 的 LC-CDR1、LC-CDR2 和 LC-CDR3 ； (?)重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:20,21 和 22 的 HC-CDRl、HC_CDR2 和 HC-CDR3，所述轻链(LC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:26,27 和 28 的 LC-CDR1、LC-CDR2 和 LC-CDR3 ； (iii)重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:38,39 和 40 的 HC-CDRl、HC_CDR2 和 HC-CDR3，所述轻链(LC)可变区包含分别含有氨基酸序列SEQ ID NOS:44,45和46的LC-CDRl、LC-CDR2和LC-CDR3 ； (iv)重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:56,57 和 58 的 HC-CDRl、HC_CDR2 和 HC-CDR3，所述轻链(LC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:62,63 和 64 的 LC-CDR1、LC-CDR2 和 LC-CDR3 ； (V)重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:74,75 和 76 的 HC-CDRl、HC_CDR2 和 HC-CDR3，所述轻链(LC)可变区包含分别含有氨基酸序列SEQ ID NOS:80,81和82的LC-CDRl、LC-CDR2和LC-CDR3 ;或 (vi)重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:92,93 和 94 的 HC-CDRl、HC_CDR2 和 HC-CDR3，所述轻链(LC)可变区包含分别含有氨基酸序列 SEQ ID NOS:98,99 和 100 的 LC-CDRl、LC-CDR2 和 LC-CDR3 ;或 (B)分别包含选自SEQID NOS:14和16 ；32和34 ；50和52 ；68和70 ；86和88 ；以及104和106的第一和第二氨基酸序列的VH和VL ;或 (C)选自SEQ ID NOS:18、36、54、72、90 和 108 的氨基酸序列。2.分离的抗体或其抗原结合片段，包含: (A)重链(HC)可变区，其包含分别含有选自SEQID N0S:(i)2、3j4;(ii)20、21^P22 ;(iii)38、39 和 40 ; (iv) 56、57 和 58 ;(v)74、75 和 76 ;和(vi) 92、93 和 94 的氨基酸序列HC-CDRl、HC-CDR2 和 HC-CDR3 ;和 (B)轻链(LC)可变区，其包含分别含有选自SEQID NOS “i)8、9和10 ; (ii) 26、27和28 ； (iii)44、45 和 46 ； (iv)62、63 和 64 ;(v)80、81 和 82 ;和(vi)98、99 和 100 的氨基酸序列 LC-CDRl、LC-CDR2 和 LC-CDR3。3.分离的抗体或其抗原结合片段，包含分别含有选自SEQID NOS:⑴14和16 ;(ii)32和34 ; (i i i) 50和52 ; (iV) 68和70 ; (v) 86和88 ;和(vi) 104和106的第一和第二氨基酸序列的Vh和Vl ο4.分离的抗体或其抗原结合片段，包含选自SEQID NOS:18、36、54、72、90和108的氨基酸序列。5.权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中抗体包含人可变区构架区。6.权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中抗体是完全的人抗体。7.权利要求1至4中任一项所述的抗体，其中所述抗体与结合于HLA-A2的WTl肽特异性结合。8.权利要求7所述的抗体，其中所述WTl肽具有氨基酸序列RMFPNAPYL。9.权利要求7所述的抗体，其中所述HLA-A2是HLA-A0201。10.权利要求1至9中任一项所述的抗体，其中所述抗体的抗原结合片段是Fab、Fab’、F (ab，) 2、Fv 或单链 Fv (scFv)。11.与治疗剂缀合的权利要求1至9中任一项所述的抗体。12.权利要求11所述的抗体，其中所述治疗剂是药物、毒素、放射性同位素、蛋白质或肽。13.分离的核酸，其编码权利要求1至4中任一项所述的抗体。14.分离的核酸，其包含:(A)(i)选自 SEQ ID NOS:5、6 和 7 ;23、24 和 25 ;41、42 和 43 ;58、59 和 60 ;77、78 和 79 ；以及95、96和97的第一、第二和第三核苷酸序列；和(ii)选自 SEQ ID NOS:11、12 和 13 ;29、30 和 31 ;47、48 和 49 ;65、66 和 67 ;83、84 和85 ;以及101、102和103的第四、第五和第六核苷酸序列；或(B)选自SEQ ID NOS:15 和 17 ;33 和 35 ;51 和 53 ;69 和 71 ;87 和 89 ;以及 105 和 107的第一和第二核苷酸序列；或 (C)选自SEQ ID NOS:19、37、55、73、91 和 109 的核苷酸序列。15.分离的核酸，其包含: (A)选自SEQ ID N0S:(i)5、6 和 7 ; (ii) 23、24 和 25 ; (iii) 41、42 和 43 ;(iv)58、59 和60 ； (v) 77,78和79 ;和(vi)95、96和97的第一、第二和第三核苷酸序列；和(B)选自SEQ ID NOS:(vii)ll、12 和 13 ; (viii) 29、30 和 31 ; (ix) 47、48 和 49 ;(x)65、66和67 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·沙因博格，T·道，C·刘，S·严，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：
国别省市：