FGFR1激动剂及使用方法技术

本公开内容提供FGFR1激动剂，包括激动性抗-FGFR1抗体，以及使用它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FGFR1激动剂及使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2011年5月16日提交的美国专利申请61／486,731和于2011年9月20日提交的61／536,936的优先权的权益，上述每一件申请的全部内容通过引用完整引入本文。专利
本专利技术涉及FGFR1激动剂及使用它们的方法。背景丧失控制血糖水平的能力是多种代谢病症的原因。糖尿病是一种高血糖综合征，其由响应葡萄糖的胰岛素分泌的缺陷(1型和2型糖尿病)和在刺激骨骼肌葡萄糖摄入和在保持肝葡萄糖产生中降低的胰岛素功效(2型糖尿病)导致。糖尿病是一种非常普遍的疾病，并且，尽管对一些糖尿病有可用的治疗选择，对另外的治疗仍存在紧迫的需求。成纤维细胞生长因子21(FGF21)是内分泌FGF亚家族的一员(该亚家族包括FGF19和FGF23)，并且其已被鉴定为用于逆转肥胖和肥胖诱发的肝脂肪变性(hepatosteatosis)和高血糖的潜在的病性改变剂(参见，例如，Kharitonenkov和Larsen，TrendsEndocrinol.Meatb.(内分泌代谢趋势)22(3)：81-6(2011)；Kharitonenkov等人，J.Clin.Invest.115：1627-35(2005)；WO2010／042747)。内分泌FGF21蛋白结合三种FGF受体(FGFRs1-3)，并且通过这些受体以及其膜结合的共同受体β-Klotho改善胰岛素抵抗和2型糖尿病。然而，其开发已经受到其差的药物代谢动力学和对生物学作用机制的少的理解的阻碍。抗-FGFR1拮抗性抗体也已被提议用于糖尿病治疗(WO2005／037235)。然而，还没有发现关于三种FGFRs中的哪一种调控FGF21的有益代谢活性性质。概述本专利技术部分地基于这一发现：激活FGFR1改善糖尿病。本专利技术提供FGFR1激动剂，包括激动性抗-FGFR1抗体，和使用它们的方法。在一个方面，本专利技术提供治疗个体中的代谢疾病或病症的方法，所述方法包括给所述个体施用有效量的抗-成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)激动剂，其中所述代谢疾病选自由下列各项组成的组：多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)，代谢综合征(metabolicsyndrome，MetS)，肥胖(obesity)，非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)，非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)，高脂血症(hyperlipidemia)，高血压(hypertension)，2型糖尿病(type2diabetes)，非2型糖尿病(non-type2diabetes)，1型糖尿病(type1diabetes)，隐匿性自身免疫性糖尿病(latentautoimmunediabetes，LAD)和青年成年型糖尿病(maturityonsetdiabetesfotheyoung，MODY)。在一些实施方案中，所述FGFR1激动剂不激活FGFR2或FGFR3。在一些实施方案中，所述FGFR1激动剂是抗-FGFR1抗体。在一些实施方案中，所述抗-FGFR1抗体具有两个FGFR1-结合位点，例如，全长抗体或F(ab')2片段。在一些实施方案中，所述抗体结合肽#26KLHAVPAAKTVKFKCP(SEQIDNO：28)或肽#28FKPDHRIGGYKVRY(SEQIDNO：29)。在一些实施方案中，所述抗体结合肽#26和肽#28二者。在一些实施方案中，所述抗-FGFR1抗体结合FGFR1b和FGFR1c二者。在一些实施方案中，所述抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，所述双特异性抗体还结合β-Klotho。在另一个方面，本专利技术提供一种与FGFR1结合的分离的抗体，其中所述抗体是FGFR1活性的激动剂。在一些实施方案中，所述抗体不是FGFR2或FGFR3的激动剂。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人、人源化的或嵌合的抗体。在一些实施方案中，所述抗体包含：(a)HVR-H3，其包含选自由下列各项组成的组氨基酸序列：SSGYGGSDYAMDY(SEQIDNO：16)，SGYGGSDYAMDY(SEQIDNO：17)，EHFDAWVHYYVMDY(SEQIDNO：18)，TGTDVMDY(SEQIDNO：19)和GTDVMDY(SEQIDNO：20)，(b)HVR-L3，其包含氨基酸序列QQSYTTPPT(SEQIDNO：23)，和(c)HVR-H2，其包含选自由下列各项组成的组氨基酸序列：X1X2IX3PX4DGX5TX6YADSVKG，其中X1为A或G，X2为D或E，X3为D或Y，X4为N或Y，X5为A或D，并且X6为D或Y(SEQIDNO：24)和X1IX2PX3DGX4TX5YADSVKG，其中X1为D或E，X2为D或Y，X3为N或Y，X4为A或D，并且X5为D或Y(SEQIDNO：25)。在一些实施方案中，所述抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列GFTFX1X2X3X4IX5，其中X1为S或T，X2为N或S，X3为N或T，X4为W或Y，X5为H或S(SEQIDNO：26)，(b)HVR-H2，其包含选自由下列各项组成的组氨基酸序列：X1X2IX3PX4DGX5TX6YADSVKG，其中X1为A或G，X2为D或E，X3为D或Y，X4为N或Y，X5为A或D，并且X6为D或Y(SEQIDNO：24)和X1IX2PX3DGX4TX5YADSVKG，其中X1为D或E，X2为D或Y，X3为N或Y，X4为A或D，并且X5为D或Y(SEQIDNO：25)，和(c)HVR-H3，其包含选自由下列各项组成的组氨基酸序列：SSGYGGSDYAMDY(SEQIDNO：16)，SGYGGSDYAMDY(SEQIDNO：17)，EHFDAWVHYYVMDY(SEQIDNO：18)，TGTDVMDY(SEQIDNO：19)和GTDVMDY(SEQIDNO：20)。在一些实施方案中，所述抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列GFTFTSTWIS(SEQIDNO：7)，(b)HVR-H2，其包含选自由下列各项组成的组氨基酸序列：GEIDPYDGDTYYADSVKG(SEQIDNO：10)和EIDPYDGDTYYADSVKG(SEQIDNO：11)，和(c)HVR-H3，其包含选自由下列各项组成的组氨基酸序列：SSGYGGSDYAMDY(SEQIDNO：16)和SGYGGSDYAMDY(SEQIDNO：17)。在一些实施方案中，所述抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列GFTFSNNYIH(SEQIDNO：8)，(b)HVR-H2，其包含选自由下列各项组成的组氨基酸序列：ADIYPNDGDTDYADSVKG(SEQIDNO：12)和DIYPNDGDTDYADSVKG(SEQIDNO：13)，和(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列EHFDAWVHYYVMDY(SEQIDNO：18)。在一些实施方案中，所述抗体包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列GFTFTSNWIS(SEQIDNO：9)，(b)HV本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗个体中的代谢疾病或病症的方法，所述方法包括给所述个体施用有效量的抗?成纤维细胞生长因子受体?1(FGFR1)激动剂，其中所述代谢疾病选自由下列各项组成的组：多囊卵巢综合征(PCOS)，代谢综合征(MetS)，肥胖，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，高脂血症，高血压，2型糖尿病，非2型糖尿病，1型糖尿病，隐匿性自身免疫性糖尿病(LAD)和青年成年型糖尿病(MODY)，其中所述FGFR1激动剂不激活FGFR2或FGFR3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.16 US 61/486,731;2011.09.20 US 61/536,9361.有效量的抗-成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)激动剂在制备用于治疗个体中的代谢疾病或病症的药物中的用途，其中所述代谢疾病选自由下列各项组成的组：代谢综合征(MetS)，肥胖，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，高脂血症，2型糖尿病，非2型糖尿病，1型糖尿病，隐匿性自身免疫性糖尿病(LAD)和青年成年型糖尿病(MODY)，其中所述FGFR1激动剂不激活FGFR2或FGFR3，其中所述FGFR1激动剂是抗-FGFR1抗体，其中所述抗-FGFR1抗体结合肽#26KLHAVPAAKTVKFKCP(SEQIDNO:28)或肽#28FKPDHRIGGYKVRY(SEQIDNO:29)。2.权利要求1的用途，其中所述抗-FGFR1抗体结合FGFR1b与FGFR1c二者。3.权利要求1的用途，其中所述抗体是双特异性抗体。4.权利要求3的用途，其中所述抗体还结合β-Klotho。5.结合FGFR1的分离的抗体，其中所述抗体结合肽#26KLHAVPAAKTVKFKCP(SEQIDNO:28)或肽#28FKPDHRIGGYKVRY(SEQIDNO:29)，其中所述抗体是FGFR1活性的激动剂。6.权利要求5的抗体，其中所述抗体不是FGFR2或F...

【专利技术属性】
技术研发人员：园田纯一郎，吴岩，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：