作为葡萄糖脑苷脂酶激活剂的取代的吡唑并嘧啶制造技术

本发明专利技术描述了取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶以及相关的化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗溶酶储存类疾病如戈谢病的方法。所述化合物是通式(I)的化合物，其中可变量R1-R7和X在本申请中进行了描述。。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为葡萄糖脑苷脂酶激活剂的取代的吡唑并嘧啶相关申请的交叉引用本申请要求2010年12月8日递交的申请号为61/420,946的美国临时申请的优先权，其内容在此通过引用全文引入本文。政府支持声明本专利技术在国家健康协会的政府支持下完成。政府对此专利技术有一定的权利。技术背景戈谢病(Gaucherdisease)是罕见疾病，每40,000个出生的婴儿中有1个受到影响，其中在东欧血统的德系犹太人中具有特别高的发病率(大约800个活产儿中1个)。这是由GBA(葡萄糖苷酶，β-酸)基因中的遗传性基因突变引起的，这样导致葡萄糖脑苷脂酶(GC酶或酸β-葡萄糖苷酶)活性降低，细胞器中存在的被称为溶酶体的酶，是造成所谓的萄糖脑苷脂(或葡萄糖基神经酰胺)的脂肪物质断裂的原因。这种脂质在细胞内部的积累造成细胞异常地肿胀，在整个身体中产生问题。这种疾病根据从轻到重的症状被分为三类型：神经病变型(2，3型)和非神经病变型(1型)，所述症状可以在从婴儿到成年期的任何时间表现出来。临床表现包括脾脏/肝脏增大、贫血、血小板缺乏、神经退行性变和取决于疾病类型和诊断时间而不同严重性的骨病。GC酶活性降低归因于溶酶体中蛋白质的缺乏。在内质网(ER)中产生之后，没有正确折叠的蛋白质在ER中降解，而没有被输送到溶酶体，在溶酶体中它们可以水解葡萄糖脑苷脂。现在对戈谢病的治疗选择包括酶替代(伊米苷酶)(CEREZYME)或底物减少疗法(美格鲁特)(ZAVESCA)，每年花费$100,000至>$200,000。作为分子伴侣的亚氨基糖异桑叶生物碱(isofagomine)(PLICERA)的开发在第2阶段临床试验显示白细胞中GC酶的量增加但是在减小内脏症状上不足之后停滞下来。因此对于戈谢病的新型伴侣治疗法的开发的要求尚未满足。本专利技术公开的内容满足了这种需要并提供了下面公开内容说明的额外的优点。专利技术概述本文描述了取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶及相关的化合物、它们的制备方法、含有所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。因此，第一方面，提供了通式(I)的化合物和通式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中，环是通式(i)或(ii)的环体系，(i)其中R5是任选取代的乙烯基，R6和R7如下定义，(ii)其中R5、R6和R7如下定义。R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(单-或双-环碳环)C0-C4烷基或(单-或双-环杂环)C0-C4烷基，R1的每一个基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、(单-或二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、单-或二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，并且Y是苯基或吡啶基，其中每一个基团都是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基，并且R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和(苯基)C0-C2烷基。或者，R1和R2结合形成具有0或1个选自N、O和S的额外的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，所述5-至7-元杂环烷基环任选地与苯基或吡啶基稠合；所述5-至7-元杂环烷基环是未取代的或被1个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。R3是氢或C1-C2烷基。R5是卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、乙烯基、环丙基、亚环丙基(cyclopropylidenyl)、C1-C4烷氧基、二氟甲基、三氟甲基或苯基。R6是卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。R7是卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基，或R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基连接，并且R7的每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C2烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；或R6和R7一起形成没有额外的不饱和点的5-或6-元碳环，所述环是未取代的或被1-3个独立地选自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，当R6是氢，R5和R7都是甲基时，或当R6是氢，R5和R7之一是甲基而另一个是苯基时，R1不是未取代的苯基、二氢茚基、苄基[b][1,4]二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、环己基、吡啶基或用1个或2个独立地选自氯、氟、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、乙酰基和三氟甲基的取代基取代的苯基。而且当R6是氢且R5和R7之一是甲基而另一个是苯基时，R1不是1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4基。另一方面，本专利技术提供了包含通式I的化合物或其盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。本文还提供了在患者中治疗戈谢病或在具有GBA基因突变的患者中预防或降低戈谢病症状的严重性的方法，其包括向患者提供有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。再一方面，提供了在具有GBA基因突变的患者的白细胞中增加β-葡萄糖脑苷脂酶的量的方法，其包括向患者提供有效量的通式(I)的化合物。专利技术详述本文描述了可用作葡萄糖脑苷脂酶伴侣的取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶和相关的化合物。本申请中公开的某些取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶和相关的化合物是葡萄糖脑苷脂酶的有效和选择性的激活剂。这些化合物在治疗戈谢病和在具有突变的GBA基因的人群中预防戈谢病症状方面是有用的。术语化合物用标准命名法描述。除非另外声明，本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本专利技术所属领域的熟练技术人员常规理解的相同的意思。术语“一个”和“一种”并不表示对数量的限制，而是表示存在至少一个所述的项目。术语“或”意味着“和/或”。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”解释为开放式术语(即意味着“包括但不限于”)。除非本文另外说明，引证的数值范围仅仅是对于落入此范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值都引入说明书中，就如在本文中单独引证一样。所有范围的端点都包括在该范围内且是可独立地结合的。除非本文另外说明或另外通过上下文明显地矛盾，本文描述的所有方法可以以适合的顺序进行。任何和所有的实施例或示例性语言(例如“如”)的使用仅仅是要更好地说明本专利技术，并非要对本专利技术的范围施加限制，除非另有要求。如本文所用，说明书中的语言不应解释成表示任何未要求的元素对于本专利技术的实践来说至关重要。除非另外规定，本文使用的技术和科学术语具有与本专利技术所属
的熟练技术人员常规理解的相同的意思。所有的化合物都要理解为包括化合物中存在的原子的所有可能的同位素。同本文档来自技高网...

【技术保护点】
由如下通式表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中环是如下通式(i)或(ii)的环体系，(i)其中R5是任选取代的乙烯基基团，且R6和R7如下定义，(ii)其中R5、R6和R7如下定义；R1是C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、(单?或双?环碳环)C0?C4烷基或(单?或双?环杂环)C0?C4烷基，上述R1的每一个基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、?CHO、?COOH、C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C1?C6烷氧基、C2?C6烷酰基、(单?或二?C1?C6烷基氨基)C0?C4烷基、单?或二?C1?C6烷基甲酰胺、C1?C6烷基酯、C1?C6烷硫基、C1?C6烷基磺酰基、C1?C2卤代烷基和C1?C2卤代烷氧基，其中0或1个取代基选自Y?Z?，其中Z是共价键、C1?C4亚烷基、C2?C4亚烯基、C2?C4亚炔基、?S?、?O?、?NR?、?C(O)?、?NHC(O)?或?C(O)NH?，其中R是氢或C1?C4烷基，并且Y是苯基、嘧啶基、5?或6?元杂环烷基、或吡啶基，其中每一个基团被0?3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1?C4烷基、C1?C4烷氧基、单?和二?C1?C4烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基和苯基；且R2是氢、C1?C6烷基、C3?C7环烷基或(苯基)C0?C2烷基；或R1和R2结合形成具有0或1个选自N、O和S的额外的杂原子的5?至7?元杂环烷基环，所述5?至7?元杂环烷基环任选地与苯基或吡啶基稠合；所述5?至7?元杂环烷基环是未取代的或被1个或多个独立地选自卤素、羟基、C1?C2烷基和C1?C2烷氧基的取代基取代；R3是氢或C1?C2烷基；R5是卤素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、环丙基、亚环丙基、C1?C4烷基、C1?C4烷氧基、二氟甲基，三氟甲基或苯基；R6是卤素、羟基、C1?C4烷基或C1?C4烷氧基；和R7是卤素、羟基、氨基、氰基、C1?C4烷基、C1?C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基，或R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5?至7?元杂环烷基环，上述R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1?C4烷基、C1?C4烷氧基或C1?C4烷基氨基连接，并且上述R7的每一个基团是未取代的或被1?3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1?C4烷基、C1?C4烷氧基、(单?和二?C1?C2烷基氨基)C0?C4烷基、C1?C2卤代烷基和C1?C2卤代烷氧基；或R6和R7一起形成没有额外的不饱和点的5?或6?元碳环，所述环是未取代的或被1?3个独立地选自C1?C2烷基和C1?C2烷氧基的取代基取代；其中，当R6是氢，R5和R7都是甲基时，或当R6是氢，R5和R7之一是甲基而另一个是苯基时，R1不是未取代的苯基、二氢茚基、苯并[b][1,4]二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯?5?基、环己基、吡啶基或被1个或2个独立地选自氯、氟、C1?C4烷基、C1?C2烷氧基、乙酰基、三氟甲基的取代基取代的苯基；且当R6是氢且R5和R7之一是甲基而另一个是苯基时，R1不是1?(4?氟苄基)?1H?吡唑?4基。FDA00003619522200011.jpg,FDA00003619522200012.jpg,FDA00003619522200013.jpg,FDA00003619522200014.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.12.08 US 61/420,9461.一种药物组合物，其含有由如下通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中环是如下通式(i)或(ii)的环体系，(i)其中R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基，且R6和R7如下定义，(ii)其中R5、R6和R7如下定义；R1是苯基，且R1是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、(单-或二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、单-或二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，并且Y是苯基、嘧啶基、5-或6-元杂环烷基、或吡啶基，其中每一个基团被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基和苯基；且R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或(苯基)C0-C2烷基；R3是氢；R5是卤素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基；R6是氢、卤素、羟基或C1-C4烷氧基；和R7是卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、二氟甲基或三氟甲基，或R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，上述R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基连接，并且上述R7的每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C2烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；其中，当R6是氢，R5和R7都是甲基时，或当R6是氢，R5和R7之一是甲基而另一个是苯基时，R1不是未取代的苯基或被1个或2个独立地选自氯、氟、C1-C4烷基、乙酰基和三氟甲基的取代基取代的苯基。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R6是氢。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述通式I表示的化合物为由如下通式表示的化合物：4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述通式I表示的化合物为由如下通式表示的化合物：其中R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基。5.如权利要求3所述的药物组合物，其中R2是氢或甲基；R5是C1-C4烷基或二氟甲基；R7是C1-C4烷基、二氟甲基或苯基。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中R5和R7都是甲基；或R5是甲基，R7是苯基；或R5和R7之一是甲基且另一个是二氟甲基。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中R1是苯基，其是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、单-或二-C1-C6烷基氨基、单-或二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基或吡啶基，其中每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。8.如权利要求6所述的药物组合物，其中R1是苯基，且被至少一个选自氰基、三氟甲基和CH3C(O)NH-的取代基取代，且R1可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、单-或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。9.如权利要求4所述的药物组合物，其中R5a是氢或环丙基。10.如权利要求4所述的药物组合物，其中R7是C1-C4烷基、二氟甲基或苯基。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中R7是二氟甲基。12.如权利要求4所述的药物组合物，其中R7是甲基或二氟甲基；且R1是苯基，其是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C4烷酰基、单-或二-C1-C4烷基氨基、单-或二-C1-C4烷基甲酰胺、C1-C2烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基或吡啶基，其中每一个是未取代的或用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是口服剂型的形式。14.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗戈谢病的药物中的用途，其中通式(I)是其中，环是如下通式(i)或(ii)的环体系，(i)其中R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基，且R6和R7如下定义，(ii)其中R5、R6和R7如下定义；R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、萘基、四氢萘基、环己基或二氢茚基，其中每一个基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、单-和二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基、嘧啶、5-或6-元杂环烷基或吡啶基，其中每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基和苯基；且R2是氢；R3是氢；R5是卤素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基；R6是氢、卤素、羟基或C1-C4烷氧基；和R7是卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、二氟甲基或三氟甲基；或R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，上述R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基连接，并且上述R7的每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C2烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。15.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提高具有GBA基因突变的患者的白细胞中β-葡萄糖脑苷脂酶的量的药物中的用途，其中通式(I)是：其中，环是通式(i)或(ii)的环体系，(i)其中R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基，且R6和R7如下定义，(ii)其中R5、R6和R7如下定义；R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、萘基、四氢萘基、环己基或二氢茚基，其中每一个基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、单-和二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基、嘧啶、5-或6-元杂环烷基或吡啶基，其中每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基和苯基；且R2是氢；R3是氢；R5是卤素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基；R6是氢、卤素、羟基或C1-C4烷氧基；和R7是卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、二氟甲基、三氟甲基；或R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，上述R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基连接，并且上述R7的每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C2烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。16.如权利要求1所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡安·乔斯·马鲁甘，诺埃尔·索撒尔，埃胡德·戈尔金，伟·郑，S·帕特奈克，艾伦·西德兰斯基，奥米德·莫塔巴尔，文迪·韦斯特布鲁克，
申请(专利权)人：美国健康及人类服务部，
类型：
国别省市：