作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一些如式（I）所示的化合物、盐及其它们在药学上可接受的形式，用于治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染。本发明专利技术还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明专利技术化合物或其药物组合物治疗HCV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用专利
本专利技术属于药物领域并且具体涉及用于治疗HCV感染的化合物、组合物及其用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的杂环化合物。专利技术背景本专利技术涉及抗病毒化合物，特别涉及可以抑制由丙型肝炎病毒（HCV）编码的NS5A蛋白功能的化合物及其药物组合物，和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α干扰素优于未修饰的α干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科（Flaviviridaefamily）单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(see,forexample,Lindenbach,B.D.andC.M.Rice,Nature.436:933-938,2005)。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。单链HCVRNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个可读框（ORF），编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构（NS）蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3（本文中亦称为NS3蛋白酶）N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B（本文中亦称HCV聚合酶）是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。本专利技术化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要的是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCVNS5A蛋白参见例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology2001,284,1-12;和Park,K.-J.;Choi,S.-H,J.BiologicalChemistry,2003。专利技术摘要本专利技术涉及到新的杂环化合物和抗HCV感染的方法。本专利技术化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCVNS5A蛋白有很好的抑制作用。一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：各A和A’独立地为一个键，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)k-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-，或选自以下的基团：各X1和X2独立地为O，S，NR6，或CR7R7a；各Y1和Y2独立地为N或CR7；各Z独立地为-(CH2)a-，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中各a和b独立地为0，1，2或3；各c和d独立地为1或2；各n可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；各p可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；Q为一个键，或为以下结构式：Q’选自以下结构式：各X3独立地为烷氧基，NR6，或CR7R7a；各X4独立地为O，NR6，或CR7R7a；各Y3独立地为O，S，或NR5；各W和W1独立地为-(CH2)r-，-CH=CH-，-C≡C-，-N(R6)-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6)-，-OC(=O)N(R6)-，-OC(=O)O-，-N(R6)C(=O)N(R6)-，-N(R6)-S(=O)2-，-S(=O)2-，-OS(=O)2-，-N(R6)-S(=O)-，-S(=O)-，或-O-S(=O)-；各r独立地为0，1，2，3，或4；或Q和Q’可共同形成以下的子结构式：各X和X’独立地为N，或CR7；各Y和Y’独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，天然存在的α-氨基酸基团或其旋光异构体，-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，-U-(CR9R9a)t-R12，或-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；各U独立地为-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2-；各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；各R1，R2，R3和R4独立地为H，烷基，杂烷基，芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基，或R1和R2可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；R3和R4可以任意形成3-8元杂环或碳环，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：各A和A’独立地为一个键，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环基，?(CR8R8a)n?O?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?C(=O)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?S(=O)k?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?C(=O)?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?N(R5)?C(=O)?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?C(=O)?O?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?N(R5)?S(=O)k?N(R5)?(CR8R8a)p?，?(CR8R8a)n?N(R5)?C(=O)?O?(CR8R8a)p?，或选自以下的基团：各X1和X2独立地为O，S，NR6，或CR7R7a；各Y1和Y2独立地为N或CR7；各Z独立地为?(CH2)a?，?CH=CH?，?N=CH?，?(CH2)a?N(R5)?(CH2)b?，或?(CH2)a?O?(CH2)b?，其中各a和b独立地为0，1，2或3；各c和d独立地为1或2；各n可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；各k可以相同或不同，独立地为0，1或2；各p可以相同或不同，独立地为0，1，2或3；Q为一个键，或选自以下结构式：Q’选自以下结构式：各X3独立地为烷氧基，NR6，或CR7R7a；各X4独立地独立地为O，NR6，或CR7R7a；各Y3独立地为O，S，或NR5；各W和W1独立地为?(CH2)r?，?CH=CH?，?C≡C?，?N(R6)?，?C(=O)?，?C(=S)?，?C(=O)?O?，?C(=O)N(R6)?，?OC(=O)N(R6)?，?OC(=O)O?，?N(R6)C(=O)N(R6)?，?N(R6)?S(=O)2?，?S(=O)2?，?OS(=O)2?，?N(R6)?S(=O)?，?S(=O)?，或?O?S(=O)?；各r独立地为0，1，2，3，或4；或Q和Q’可共同形成以下的子结构式：各X和X’独立地为N，或CR7；各Y和Y’独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，天然存在的α?氨基酸基团或其旋光异构体，?[U?(CR9R9a)t?N(R10)?(CR9R9a)t]k?U?(CR9R9a)t?N(R11)?(CR9R9a)t?R12，?U?(CR9R9a)t?R12，或?[U?(CR9R9a)t?N(R10)?(CR9R9a)t]k?U?(CR9R9a)t?O?(CR9R9a)t?R12；各U独立地为?C(=O)?，?C(=S)?，?S(=O)?，或?S(=O)2?；各t可以相同或不同，独立地为0，1，2，3或4；各R1，R2，R3和R4独立地为H，烷基，杂烷基，芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基，或R1和R2可以任意形成3?8元杂环或碳环，C5?12稠合双环，C5?12稠合杂双环，C5?12螺双环或C5?12螺杂双环；R3和R4可以任意形成3?8元杂环或碳环，C5?12稠合双环，C5?12稠合杂双环，C5?12螺双环或C5?12螺杂双环；各R5独立地为H，羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基?O?C(=O)?，烷基?C(=O)?，氨基甲酰基，烷基?O?S(=O)c?，烷基?S(=O)cO?，烷基?S(=O)c?，或氨基磺酰基；各R6独立地为氢，R7R7aNC(=O)?，R7OC(=O)?，R7C(=O)?，R7R7aNS(=O)?，R7OS(=O)?，R7S(=O)?，R7R7aNS(=O)2?，R7OS(=O)2?，R7S(=O)2?，脂肪族，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；各R7和R7a独立地为H，脂肪族，杂烷基，卤代脂肪族，羟基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，杂环基脂肪族，环烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，杂环基氧基脂肪族，环烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，杂环基氨基脂肪族，环烷基氨基脂肪族，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子可...

【技术特征摘要】
2012.05.17 CN 201210153521.1;2013.04.04 CN 2013101.一种化合物，具有如式(VI)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中各A和A’独立选自以下结构：或-C(＝O)-；Q和Q’可共同形成以下子结构：各R15和R15’独立地为异丙基或苯基；各R16和R16’独立地为甲基。2.一种化合物，其为以下其中之一的结构：或药学上可接受的盐。3.一种药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HCV的药物。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中抗HCV的药物为干扰素，利巴韦林，白介素2，白介素6，白介素12，促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪喹莫德，肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺，金刚乙胺，三氮唑核苷，巴维昔单抗(Bavituximab)，多克隆抗体(Civacir)，波普瑞韦(Bocepre...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，张健存，谢洪明，余天柱，罗慧超，任青云，巫锡伟，付长萍，李石凤，雷勇，胡柏林，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：