改进的疫苗组合物制造技术

本发明专利技术涉及疫苗制剂和佐剂，其用于例如组合物中，从而避免贝尔麻痹(Bell’s?palsy)发生频率高于自然发生频率的现象。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的疫苗组合物
本专利技术涉及使用本专利技术的佐剂和包含佐剂的疫苗组合物从而避免贝尔麻痹(Bell’spalsy)发生频率高于自然发生频率的现象。
技术介绍
贝尔麻痹是颅神经VII(面部神经)的功能紊乱，其使得无法控制受影响一侧的脸部肌肉。多种病症可造成面部瘫痪，如，脑肿瘤、中风和莱姆病。但是，如果未能鉴定具体原因，该病症则被称为贝尔麻痹。取名自苏格兰解剖学家CharlesBell，该人首次描述了贝尔麻痹是最普遍的急性单神经病(只涉及单一神经的疾病)，并且是造成急性面部神经瘫痪最普遍的原因。贝尔麻痹定义为自发性单侧面部神经瘫痪，通常为自限性的并且每年发病率约为30-35/100000。通常的特点为部分或全面部麻痹的迅速发生(通常在一天内)。在约1％的病例中其可发生于两侧导致完全面部瘫痪。例如在欧洲，贝尔麻痹的年发生率约为每100000人32个病例。63％的情况中右手侧受影响。相比于未患糖尿病的人，糖尿病患者受贝尔麻痹影响的几率高29％。因此，诊断为贝尔麻痹时测量血液葡萄糖水平可检测出未诊断出的糖尿病。国际上，最高发病率出现在1986年日本Seckori的研究中，最低发病率出现在1971年的瑞士。大部分人口学研究通常显示，年发病率为每100000人30-35个病例，并且呈现年龄依赖性，年老者发病率较高(高达每100000人60个病例)，年轻人较低。认为炎性病症导致面部神经肿胀。神经从耳下的狭窄骨槽穿过颅。神经肿胀并在狭窄骨槽中被压缩，认为这导致神经抑制、损坏或死亡。贝尔麻痹以受影响一侧面部下垂为特征，这是由于控制面部肌肉的面部神经(VII颅神经)功能障碍所致。面部麻痹以不能控制面部肌肉运动为特征。该瘫痪为核下(infranuclear)/下(lower)运动神经元类型。面部神经控制许多功能，例如眨眼、闭眼、笑、皱眉、流泪和流唾液。它们还使中耳镫骨(stapedial(stapes))肌肉受神经支配并且从舌前部三分之二携带味觉。由于解剖学特性，前额肌肉受来自脑两侧的神经支配。因此由脑半球之一出问题造成面部麻痹的患者(中枢性面部麻痹)，其前额仍可皱起。如果问题出在面部神经本身(外周麻痹)，则患侧(损伤同侧)的一侧面部所有神经信号均消失，包括前额(对侧前额仍皱起)的。在不同诊断中可很难被排除的一种疾病是面部神经涉及带状疱疹病毒的感染。该病症的主要区别在于外耳出现小水疱或泡，以及听觉障碍，但这些症状可偶尔不出现(无疹性带状疱疹)。莱姆病可导致典型的麻痹，并且通过检查血液中莱姆特异性抗体可轻易诊断出来。在特定地区，莱姆病可以是导致面部麻痹的最普遍原因。神经损伤程度可用House-Brackmann评分进行评估。尽管被定义为单神经炎(只涉及单一神经)，诊断为贝尔麻痹的患者可有“多种神经症状(myriadneurologicalsymptom)”，包括“面部神经功能紊乱无法解释”的“面部刺痛感、中等或严重头疼/颈部疼痛、记忆问题、平衡问题、患侧肢体感觉异常、患侧肢体无力以及笨拙感”。这仍然是该病症令人困惑的一面。专利技术详述疫苗组合物的临床试验中，发生了贝尔麻痹发生率升高(PlosOne(2009)，vol4(9)，e6999)。尽管贝尔麻痹通常是面部神经能力得到完全恢复的暂时性病症，但它仍被看做十分不被接受的副作用，因其引起临床试验终止并且疫苗无法上市。设想了通过使用本专利技术的佐剂，避免了不希望的贝尔麻痹副作用，从而使贝尔麻痹发生率或频率与自然发生率一致(每年每100000个个体15-30个病例)。根据本专利技术的佐剂可包含i)一种或更多种羧酸或一种或更多种胺以及任选地ii)一种或更多种甘油单酯。根据本专利技术的佐剂还可以是这样的佐剂，其包含一种胺或两种胺的混合物。根据本专利技术的佐剂还可以是这样的佐剂，其包含一种胺或两种胺的混合物，还包含其他佐剂如鲨烯或大豆油。根据本专利技术的佐剂还可以是这样的佐剂，其包含i)一种或更多种羧酸以及任选地ii)一种或更多种甘油单酯。根据本专利技术的佐剂还可以是这样的佐剂，其包含i)一种或更多种羧酸以及任选地ii)一种或更多种甘油单酯，还包含其他佐剂，例如鲨烯或大豆油。根据本专利技术的佐剂还可以是这样的佐剂，其包含i)一种羧酸或两种羧酸的混合物以及任选地ii)一种或更多种甘油单酯，还包含其他佐剂，例如鲨烯或大豆油。本专利技术还涉及佐剂用于疫苗中从而将对象的贝尔麻痹风险降低至约自然发生率的用途，所述佐剂包含i)一种或更多种羧酸和/或一种或更多种胺，以及ii)任选地一种或更多种甘油单酯。不拘泥于任何理论，认为由于本专利技术羧酸(以及其相应的胺)和甘油单酯的内源样特征，所以达成了最小的系统扰乱，从而可导致贝尔麻痹发现病例的低发生率，即，与贝尔麻痹自然发生病例的频率大致相同的发生率。而且，猜测导致贝尔麻痹的一个可能原因为嗅神经的形态变化，这在使用如霍乱毒素作为疫苗佐剂时被发现。本专利技术中使用的胺包括有支链或无支链、环或无环的、取代的或未取代的烷基、烯基和炔基胺，任选地具有多个不饱和(双键或三键)，其可任选地为不同类型，具有4至30个碳原子，例如，6至24个碳原子，8至20个碳原子或12至20个碳原子。应理解该定义旨在涵盖不同类型的异构体，例如非对映异构体(顺式-反式异构体)，其可以为任意组合的形式。本专利技术中使用的羧酸包括长链(C4-C30)烷基、烯基或炔基羧酸，其可任选地为有支链或无支链、环或无环的，任选地具有多个不饱和(双键或三键)，其还可任选地为不同类型。本专利技术中使用的甘油单酯可以是甘油的羧酸酯，其中羧酸可为长链(C4-C30)烷基、烯基或炔基羧酸，其可任选地为有支链或无支链的，任选地具有多个不饱和(双键或三键)，其还可以任选地为不同类型。定义在本文通篇包括权利要求中，以下术语如下定义。术语“胺”涵盖有支链或无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基胺，任选地具有多个不饱和(双键或三键)，其还可任选地为不同类型，具有4至30个碳原子，例如，6至24个碳原子，8至20个碳原子或12至20个碳原子。还应理解该定义还旨在涵盖不同类型的非对映异构体(顺式-反式异构体)，其可以为任意组合的形式。例如(但不限于)月桂胺(C12)、肉豆蔻胺(C14)、鲸蜡胺(C16)、棕榈油胺(C16:1)、油胺(C18:1)，亚油胺(C18:2)和硬脂胺(C18)。另一些实例为己胺、辛胺、癸胺、十一胺和十二胺。术语“羧酸”涵盖有支链或无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基羧酸，任选地具有多个不饱和(双键或三键)，其还可任选地为不同类型(双键和三键的任意混合或组合)，具有4至30个碳原子，例如，6至24个碳原子，8至20个碳原子或12至20个碳原子。还应理解该定义还旨在涵盖不同类型的非对映异构体(顺式-反式异构体)，其可为任意组合的形式。例如(但不限于)月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1)，亚油酸(C18:2)和硬脂酸(C18)。另一些实例为己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。术语“甘油单酯”涵盖甘油的羧酸单酯(丙烷-1，2，3-三本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.30 DK PA2010008871.佐剂混合物用于制备适于施用到鼻粘膜从而使得之前在使用含有佐剂的鼻内疫苗组合物时观察到的贝尔麻痹高副作用发生率降低到不高于自然发生率的发生率之疫苗组合物的用途，所述佐剂混合物包括a)一种或更多种羧酸以及b)一种或更多种甘油单酯，其中所述疫苗组合物还包含一种或更多种抗原，并且其中在所述疫苗组合物中与一种或更多种甘油单酯一起的一种或更多种羧酸的浓度为至多3％w/v。2.根据权利要求1的用途，其中所述一种或更多种羧酸选自无支链的、环或无环的、取代或未取代的烷基、烯基和炔基羧酸，并且所述一种或更多种羧酸选自4至30个碳原子。3.根据权利要求2的用途，其中所述一种或更多种羧酸具有多个不饱和度。4.根据权利要求3的用途，其中所述不饱和度在相同分子中为不同类型。5.根据权利要求2的用途，其中所述一种或更多种羧酸选自6至24个碳原子。6.根据权利要求2的用途，其中所述一种或更多种羧酸选自8至20个碳原子。7.根据权利要求2的用途，其中所述一种或更多种羧酸选自12至20个碳原子。8.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸选自以下的一种或更多种：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。9.根据权利要求1或2的用途，其中所述甘油单酯为用羧酸单酯化的甘油，所述羧酸选自例如月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1)、亚油酸(C18:2)、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、二十四酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸、神经酸或其任意组合。10.根据权利要求1或2的用途，其中所述甘油单酯的浓度为，每100ml佐剂混合物中0.1g至50g。11.根据权利要求10的用途，其中所述甘油单酯的浓度为，每100ml佐剂混合物中1g至20g。12.根据权利要求10的用途，其中所述甘油单酯的浓度为，每100ml佐剂混合物中0.5g至40g。13.根据权利要求10的用途，其中所述甘油单酯的浓度为，每100ml佐剂混合物中0.5g至30g。14.根据权利要求10的用途，其中所述甘油单酯的浓度为，每100ml佐剂混合物中0.5g至25g。15.根据权利要求10的用途，其中所述甘油单酯的浓度为，每100ml佐剂混合物中1g至20g。16.根据权利要求10的用途，其中所述甘油单酯的浓度为，每100ml佐剂混合物中2g至15g。17.根据权利要求10的用途，其中所述甘油单酯的浓度为，每100ml佐剂混合物中5g至10g。18.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸的浓度为每100ml佐剂混合物中0.1至50g。19.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸的浓度为每100ml佐剂混合物中1至20g。20.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸的浓度为每100ml佐剂混合物中0.5g至40g。21.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸的浓度为每100ml佐剂混合物中0.5g至30g。22.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸的浓度为每100ml佐剂混合物中0.5g至25g。23.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸的浓度为每100ml佐剂混合物中1g至20g。24.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸的浓度为每100ml佐剂混合物中2g至15g。25.根据权利要求1或2的用途，其中所述羧酸的浓度为每100ml佐剂混合物中5g至10g。26.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多75％重量/体积。27.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多50％重量/体积。28.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多25％重量/体积。29.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多20％重量/体积。30.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多15％重量/体积。31.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多10％重量/体积。32.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多5％重量/体积。33.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多4％重量/体积。34.根据权利要求1或2的用途，其中佐剂混合物中一种或更多种甘油单酯和一种或更多种羧酸为至多3％重量/体积。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔夫·施罗德，汉斯·阿尔维德松，
申请(专利权)人：优若森疫苗公司，
类型：
国别省市：