改进的生物材料冷冻制造技术

本发明专利技术的生物容器提供生物药物材料的运输、冷冻和解冻期间遇到的很多问题的低成本、简单的解决方案。通过使用预安装和预灭菌的温度传感器，本发明专利技术使得使用者能够在低温过程期间监测各生物药物容器的温度分布，以保证各生物容器内材料的整体性。在一些实施方案中，传感器总成包括无线传输器，并且能够传输关于测量的读数的信息。在其它实施方案中，传感器总成包括处理单元，该处理单元确定是否温度分布可接受。在另一实施方案中，包括指示器，使得处理单元能够指示是否生物药物材料已合适地冷冻。在其它实施方案中，传感器总成也包括存储元件，该存储元件能够在冷冻过程期间存储不同的参数。

【技术实现步骤摘要】
改进的生物材料冷冻本申请是申请日为2010年I月12日，申请号为201080011722.7，专利技术名称为“改进的生物材料冷冻”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2009年I月13日提交的美国临时专利申请61/144，177的优先权，其公开内容通过引用全文结合到本文中。专利技术背景 生物药物材料的保藏在这些产品的制造和储存中非常重要。用于保藏这些药物的一种传统方法是通过冷冻，也称为冷藏。生物药物材料通常在整个制造过程和随后例如运输期间冷冻和解冻。冷冻这些材料减少可在室温发生的降解、微生物污染和变质的机会。例如，冷藏允许材料部分制备，然后储存在中间条件下，从而消除产品制造期间涉及的多种活性。为此，通常将它们放入储存容器中，通常称为生物容器，容器尺寸在数毫升至数千升范围内。在一些情况下，生物容器由具有固定形状的塑料材料制成。其它生物容器更柔韧，并且可采取很多形式。在某些情况下，将这些生物容器放入限定其形状的框架、载体或其它结构内。然而，为了使冷藏成功，必须小心注意操作参数。已报道生物药物材料冷冻的速率对其继续应用非常关键。例如，如果材料冷冻得太慢，液体本体中溶质的扩散恶化，导致潜在的问题，如pH转变、离子强度增大和相分离。另外，诸如在生物药物材料内(例如在蛋白结构内)形成小冰晶的问题可使材料受到压力，引起例如蛋白变性。变性通常由蛋白展开使其失去其效力并潜在地聚集而指示。在本体样品内，由于在加热循环中的不均匀性，可能不均匀地发生材料的变性。例如，在运输期间暴露于瞬时热源的冷冻样品可引起外表面熔化。理论上，跨样品的均匀冷冻速率会减少局部变性，因为在界面层内的分子可能经历过度剪切。为了尝试缓和这些问题中的几个，现已研发常规的冷冻器，例如，具有一个或多个温度传感器的冷冻器，其中所述温度传感器是冷冻器的集成部分。这些集成温度传感器放在生物容器内，或者布置成紧靠生物药物材料容器，从而允许它们记录生物容器内容物的温度。为试图更快冷却或保持温度，冷冻器根据这样的传感器的测量读数调节其操作参数。尽管这样的冷冻器可能可用于适当冷藏，但也有很多缺陷。例如，为了得到益处，使用者被迫购买完整的系统。另外，冷冻器的容量可能受到限制，或者温度传感器的数量可能受到限制。换言之，尽管一个生物容器可具有在冷冻过程期间监测其温度分布的温度传感器，但不能适当监测同一冷冻器内的其它生物容器。由于温度分布在冷冻器壳罩内不同，这可能成为问题。例如，门附近的生物容器可能经历冷凝，从而产生不同的导热途径。位于内壁附近的生物容器可能更快冷冻。另外，这些冷冻器只监测生物药物材料在冷冻器内时的温度。在转运期间或在解冻过程期间经历的温度变化不被监测。因此，需要使得使用者能够在低温过程期间监测各生物药物材料容器的温度分布，以保证各生物容器整体性的低成本简单解决方案。另外，在解冻过程期间和转运期间监测温度的方法将是有利的。专利技术概述本专利技术提供一种具有集成温度传感器的生物药物容器(生物容器)。本专利技术的生物容器提供生物药物材料的运输、冷冻和解冻期间遇到的很多问题的低成本简单解决方案。本专利技术使得使用者能够在低温过程期间监测各生物药物容器的温度分布，以保证各生物容器内材料的整体性。为了满足生物药物冷冻过程的要求，生物药物容器包括预安装和预灭菌的温度传感器。本专利技术还提供在冷冻和解冻过程期间监测温度的方法。在一些实施方案中，传感器总成位于生物容器内，以位于或接近材料的热中心。在某些实施方案中，用连接到生物容器上一个或多个点的传感器连接机构将传感器总成保持在适当位置。由于在引入药物材料前生物容器内部必须灭菌，传感器组件由能够容易灭菌的材料构成。在某些实施方案中，温度传感器利用绝缘体上的硅(SOI)技术构造，以便它能够在已插入生物容器后经受灭菌，例如Y灭菌。在生物药物容器内存在集成温度传感器允许完成多种作用。在一些实施方案中，传感器总成包括无线传输器，并且能够传输关于测量读数的信息。在其它实施方案中，传感器总成包括处理单元，其确定是否温度分布可接受。在另一实施方案中，包括指示器，如目视指示器，使得处理单元能够指示是否生物药物材料已被合适地冷冻。在其它实施方案中，传感器总成也包括存储元件，其能够在冷冻过程期间存储不同的参数。附图简述 图1显示本专利技术设备的第一实施方案； 图2显示本专利技术生物容器的外表面； 图3显示本专利技术设备的第二实施方案； 图4显示本专利技术一个实施方案的内部电路组件； 图5显示本专利技术另一实施方案； 图6显示冷冻过程的流程图； 图7显示解冻过程的流程图；和图8显示在转运时监测材料温度的流程图。专利技术详述 如上所述，迫切需要在生物药物材料经历冷藏时监测和保证其温度分布。另外，重要是的能够在制造和运送过程(例如转运)中的其它步骤期间监测生物药物材料的温度。在本专利技术的不同实施方案中，生物药物材料可以是但不限于氨基酸、肽、蛋白、DNA分子、RNA分子、药物、酶、抗体或其片段、组织或其片段、器官或其片段、防腐剂、血液制品、细胞、细胞器、包含体和细胞团块。另外，材料可以为血清、血液、血浆、氨基酸制剂、蛋白制剂、核酸制剂和细胞培养基制剂。图1显示本专利技术设备的第一实施方案。生物容器100用于容纳生物药物材料。此生物容器一般由适合的塑料构成，如聚乙烯或层压材料如Millipore PureFlex ?膜。这种材料是优选的，因为它柔韧、低成本、并且能够经受灭菌，例如Y照射。传感器总成110固定在生物容器100内，例如，通过传感器连接机构120固定。在一些实施方案中，此连接机构120为套筒，套筒可密封，以保护传感器总成不受生物药物材料影响。在某些实施方案中，在安装传感器后密封塑料套筒。在其它实施方案中，连接机构为位于预定位置的具有外涂层或可密封壳罩的柔性材料。传感器总成位于此外涂层或可密封壳罩内。连接机构120优选由类似于生物容器所用的材料构成，以保持总体柔韧性和有用性。然后，可将生物容器100、连接机构120和传感器总成110全部同时灭菌。此灭菌可以为任何适合的方法，包括但不限于高压灭菌、气体灭菌(例如，使用ETO(环氧乙烷)气体)和Y灭菌。为了使传感器总成在灭菌期间位于连接机构内，传感器总成优选用对Y照射具有高抗性的方法制造，例如绝缘体上的硅(SOI)。在其它实施方案中，用传统半导体制造方法制造传感器总成，并用高压灭菌将总成灭菌。一旦生物容器已经灭菌，它即备妥待用。不考虑用于容纳和保护传感器总成的机构，温度传感器优选位于生物容器内，使得当生物容器充满或接近充满时，温度传感器大体在材料的热中心。这优选通过使温度传感器位于或接近经填充的生物容器的几何中心而达到。几何中心根据经填充生物容器的形状确定。例如,矩形棱柱的几何中心通过连接相对的对角线而找到。这些对角线的交点为几何中心。在圆柱体的情况下，几何中心为位于等于高度一半的位置的圆中心。类似地，本领域普通技术人员能够确定其它体积形状的中心。由于经填充的生物容器的几何中心与材料的热中心为相同位置，假定生物药物材料的密度和组成在整个生物容器内均匀，则通过位于经填充的生物容器的几何中心，温度传感器能够对生物容器内冷冻的最后点进行温度测量。当然，如果生物容器不完全填充到其体积容量，则生物容器的几何中心可能不相当于材料的热中心。不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合于在其中容纳生物药物材料的生物容器，其中所述生物容器包含：固定于所述生物容器的相对边缘的传感器连接机构，其中所述传感器连接机构放置于所述生物容器内并通过所述生物容器的几何中心，所述传感器连接机构包含密封壳罩，所述密封壳罩容纳：　　位于所述生物容器的所述几何中心附近的至少一个无线温度传感器；　　至少一个处理单元，以将由所述温度传感器得到的数据与预定值比较，以确定所述生物药物材料是否适当冷冻；和　　存储元件，所述存储元件与所述处理单元通讯，以存储通过所述温度传感器获得的数据；和　　指示器，以指示所述确定的结果。

【技术特征摘要】
2009.01.13 US 61/1441771.一种适合于在其中容纳生物药物材料的生物容器，其中所述生物容器包含: 固定于所述生物容器的相对边缘的传感器连接机构，其中所述传感器连接机构放置于所述生物容器内并通过所述生物容器的几何中心，所述传感器连接机构包含密封壳罩，所述密封壳罩容纳: 位于所述生物容器的所述几何中心附近的至少一个无线温度传感器； 至少一个处理单元，以将由所述温度传感器得到的数据与预定值比较，以确定所述生物药物材料是否适当冷冻；和 存储元件，所述存储元件与所述处理单元通讯，以存储通过所述温度传感器获得的数据；和 指示器，以指示所述确定的结果。2.权利要求1的生物容器，其中所述生物容器填充到其体积容量，并且所述几何中心包括其中所含材料的热中心。3.权利要求1的生物容器，所述生物容器进一步包含位于生物容器外边缘的无线温度传感器。4.权利要求1的生物容器,其中所述生物容器包括约20毫升至约1000升范围内的体积容量。5.权利要求1的生物容器，其中所述生物药物材料选自氨基酸、肽、蛋白、DNA分子、RNA分子、药物、酶、抗体或其片段、组织或其片段、器官或其片段、防腐剂、血液制品、细胞、细胞器、包含体和细胞团块。6.权利要求1的生物容器，其中所述生物药物材料选自血清、血液、血浆、氨基酸制齐U、蛋白制剂、核酸制剂、细胞培养基制剂。7.权利要求1的生物容器，所述生物容器进一步包含适合于传输由所述温度传感器得到的数据的无线传输器。8.权利要求1的生物容器，其中所述生物容器和所述温度传感器在容纳所述生物药物材料之前灭菌。9.权利要求1的生物容器，其中所述指示器包括视觉指示器。10.权利要求9的生物容器，其中所述指示器包括LED。11.权利要求1的生物容器，其中所述指示器包括听觉警报器。12.权利要求1的生物容器，其中所述指示器包括写到存储元件的数据图形。13.权利要求1的生物容器，其中所述生物容器包含熔合在一起的一个或多个塑料片，且其中所述传感器连接机构包含密封套筒，其熔合于所述生物容器的接缝，其中所述无线温度传感器，所述处理单元和所述存储元件放置在所述密封套筒内。14.权利要求1的生物容器，其中所述传感器连接机构包含从所述生物容器的侧壁延伸的薄膜或线股和连接到所述薄膜或线股的密封壳罩，其中所述传感器，所述处理单元和所述存储元件放置在所述密封壳罩内。15.权利要求1的生物容器，其进一步包含固定于所述生物容器的一个或多个端口，其中所述传感器连接机构固定于所述一个或多个端口。16.权利要求1的生物容器，其进一步包含电池，所述电池放置在所述密封壳罩内，并与所述无线传感器，所述处理单元和所述存储元件电通讯。17.权利要求1的生物容器，其进一步包含天线，所述天线放置在所述密封壳罩内以接收电磁波并将所述电磁波转化成电功率，其中所述电功率用于操作所述温度传感器，所述处理单元和所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：A伯克，M费罗，B佩雷拉，E诺卡斯，D王，
申请(专利权)人：EMD密理博公司，
类型：发明
国别省市：美国;US