丙酸氟替卡松关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种丙酸氟替卡松关键中间体的合成方法，使用环原酸酯(I)开环的策略高效引入17位羟基的丙酰基保护基，一锅煮的高碘酸原位开环和氧化开环的策略构建20位羧酸。所述的中间体（I）具有如下的结构式：所述的丙酸氟替卡松关键中间体（II）具有如下的结构式：该工艺解决了空间拥挤的17位羟基选择性保护的问题，步骤未增加，操作和成本都有改善。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，该方法解决了空间拥挤的17位羟基选择性保护的问题，提供了一种高效低成本的合成新路线。
技术介绍
糖皮质激素(Glucocorticoid)是一类重要的留体药物,它具有良好的消炎、退热作用，可改善中毒症状，同时可抗休克。这使得它在小至过敏性炎症、大到手术后伤口愈合等治疗过程中具有广泛应用。以治疗过敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松为例，目前每年的销售额接近100亿美元。丙酸氟替卡松的经典合成路线涉及以下步骤。其中第二步17位羟基丙酰化过程中，由于16位甲基的影响，反应速度变慢，会产生两个不利的后果，1)11位的羟基也会有部分发生酰基化，产率降低。2)20位的羧酸会与酰基化试剂反应形成混合酸酐，需要进一步水解脱去。经典的过程为，中间体SM-1在三乙胺的作用下，加入过量丙酰基氯，反应结束后，加入二乙胺进一步反应除去20位形成的混合酸酐，产品结晶获得纯品中间体(II)。权利要求1.一种丙酸氟替卡松关键中间体(II)的合成方法，其特征是以环原丙酸酯(I)为中间体，使用高碘酸作为催化剂和反应试剂，水解并氧化断裂21位羟基，一步获得关键中间体(II): 中间体I溶于A类溶剂，再加入水和B类共溶剂，在-10° C 25° C温度下，加入高碘酸水溶液，0.5-12小时加毕，继续反应0.5-12小时； 所述的A类溶剂、水和B类共溶剂的体积比为1::0.1-5:0.1-5 ； 所述的环原丙酸酯⑴和高碘酸的摩尔比为1:1-3; 所述的环原丙酸酯1)为中间体具有如下结构式:2.如权利要求1所述的一种丙酸氟替卡松关键中间体(II)的合成方法，其特征是所述的A类溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；所述的A类溶剂体积与中间体(I)重量的比为I升:0.01-1公斤。3.如权利要求1所述所述的一种丙酸氟替卡松关键中间体(II)的合成方法，其特征是所述的B类溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的B类溶剂与A类溶剂的体积比为1:0.1-10。4.如权利要求1所述所述的一种丙酸氟替卡松关键中间体(II)的合成方法，其特征是所述的反应产物经过分离、水洗、干燥或浓缩纯化处理。全文摘要本专利技术提供了一种，使用环原酸酯(I)开环的策略高效引入17位羟基的丙酰基保护基，一锅煮的高碘酸原位开环和氧化开环的策略构建20位羧酸。所述的中间体(I)具有如下的结构式所述的丙酸氟替卡松关键中间体(II)具有如下的结构式该工艺解决了空间拥挤的17位羟基选择性保护的问题，步骤未增加，操作和成本都有改善。文档编号C07J3/00GK103193844SQ20131013897公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月19日 优先权日2013年4月19日专利技术者丁凯, 宫丰杰 申请人:中国科学院上海有机化学研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丙酸氟替卡松关键中间体（II）的合成方法，其特征是以环原丙酸酯(I)为中间体，使用高碘酸作为催化剂和反应试剂，水解并氧化断裂21位羟基，一步获得关键中间体(II)：中间体I溶于A类溶剂，再加入水和B类共溶剂，在?10°C～25°C温度下，加入高碘酸水溶液，0.5?12小时加毕，继续反应0.5?12小时；所述的A类溶剂、水和B类共溶剂的体积比为1：:0.1?5：0.1?5；所述的环原丙酸酯(I)和高碘酸的摩尔比为1：1?3；所述的环原丙酸酯(I)为中间体具有如下结构式：所述的丙酸氟替卡松关键中间体（II）具有如下的结构式：所述的R为甲基或乙基。FDA00003075669800011.jpg,FDA00003075669800012.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：丁凯，宫丰杰，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：