一种细辛脑化合物及其冻干粉针剂制造技术

本发明专利技术公开了一种全新活性的细辛脑化合物，该细辛脑化合物本身及其制剂在稳定性试验等均表现出显著优于现有细辛脑化合物的优势。由于细辛脑化合物能够显著改善制剂的稳定性，从而能够保障患者的用药安全。此外，本发明专利技术进一步公开了上述细辛脑化合物的制备方法及含有该细辛脑化合物的冻干粉针制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用细辛脑及其冻干粉针剂。
技术介绍
细辛脑(2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)，又名细辛醚(Alpha-Asaronum)，主要存在于天南星科植物石菖蒲(Acorus graninues Soland)等植物的挥发油中，1982年,我国柳州制药厂首次在国内人工合成成功。自60年代起，国内外对细辛脑进行了广泛的研究，已证实其有很强的药理活性，具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥作用。对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度抑制作用，临床应用于肺炎、哮喘、癫痫大发作等收到良好效果。细辛脑口服吸收迅速，15min即可达到血浓度高峰，血浆蛋白结合率61%，并迅速分布于肝、肾、胆汁及心、脑、肺、脾等脏器，其中肝、肾浓度接近于血浆浓度，其余依次递减。部分由胆汁排泄后，仍经肠肝再吸收，最后主要随小便排出，小部分被肝脏代谢。主要代谢物为2，4，5-三甲氧丙烯酸(肉桂酸)。近十年来，有关细辛脑的研究报道，国内侧重临床应用较多，而国外则主要在毒理学方面多些，且取得了较大进展。在慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的治疗中，大量的临床研究证明细辛脑辅佐治疗喘息性支气管炎，无论是咳嗽、喘息的减退还是肺部哮鸣音的吸收方面均明显的好于常规治疗方法。另外在降低血脂方面的临床应用上也取得了很好的疗效。细辛脑使用的安全性好，我国将合成的细辛脑应用于临床多年，未见有关人体方面有较大的毒副反应报道，特别适合那些有肝肾功能障碍、血细胞计数低的患者使用。目前，国内上市的细辛脑制剂有片剂、胶囊剂、注射液和冻干粉针剂，在临床上广泛应用于在肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等疾病的治疗。其中，冻干粉针是一种最为理想的剂型。由于细辛脑不溶于水，导致制剂和保存的过程中很容易出现安全隐患，为进一步推广细辛脑制剂，现有技术提出了多种改进的冻干粉针剂的技术方案，如:中国申请201010221289.1公开了一种细辛脑注射制剂，具体讲，涉及一种注射用细辛脑组合物无菌冻干粉针制剂，该注射用细辛脑组合物冻干粉针包括细辛脑4 8g,体积比为95% 100%乙醇40 80ml,甘露醇24 80g,注射用水加至1000 2000ml后冻干后制成500 1000瓶，其中，所述的细辛脑为反溶剂结晶法制备的超细微粒。该注射用细辛脑组合物制剂中还含有聚山梨酯-80，所述聚山梨酯-80的量为0.01 10g，优选I Sg。由于本专利技术采用了反溶剂结晶法制备的细辛脑的超细微粒，大大的提高了细辛脑的溶解性能，从而在制备细辛脑制剂的时候，少量添加或者不添加助溶剂，同样可以得到稳定的、并且复溶性良好的冻干粉针剂。中国申请200510073418.6公开了 一种注射用细辛脑制剂及制备方法，其制剂处方为:细辛脑4.0-16g，吐温-8060.0g，亚硫酸氢钠1.5g，依地酸钙钠0.3g，甘露醇200.0g,注射用水至2500ml，冻干后共制成1000瓶。但上述技术方法都无法真正满足冻干制剂本身及临床应用过程中对细辛脑原料提出的高要求，因此，依然有待于找到一种理想的细辛脑化合物，以进一步得到稳定性、疗效等显著优于现有技术的细辛脑冻干粉针剂。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种细辛脑化合物，为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案:一种细辛脑化合物，所述细辛脑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.42°、8.63°、12.98°、14.69°、16.48。,18.74° ,23.15° ,25.26° ,27.35° ,29.73° ,30.38° 处显示出特征衍射峰。本专利技术所述的细辛脑化合物采用如下方法制备而成:(I)称取100份细辛脑粗品，将其中的95-98份溶于体积相当于细辛脑粗品重量5-8倍的有机溶剂中，所述有机溶剂为按体积比为3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，搅拌均匀，得溶液A ;(2)在40°C -45°C下，以20_30rmp的搅拌速度将剩余2_5份细辛脑粗品充分溶解于0.025-0.075mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B ；(3)在2-3小时内，将溶液B匀速滴加到溶液A中，同时控制溶液A的温度为200C _25°C，流加过程中以5-10rmp的低速搅拌；(4)流加完毕后，将溶液温度降至O 5°C，置于0.1-0.3KW功率的超声场下养晶6 10小时，过滤，滤饼用水洗涤，40°C以下低温干燥，得细辛脑化合物。细辛脑不溶于水，在0.025-0.075mol/L的乙醇水溶液中具有很低的溶解度，专利技术人意外发现将其作为反溶剂后结合超声养晶能够促成重结晶得到一种全新化合物。本专利技术对乙醇水溶液的用量不作详细限定，具体以能够充分溶解剩余的细辛脑粗品为准。将该化合物的X射线粉末衍射图与现有公开的细辛脑粉末衍射图比较可知，本专利技术得到的是一种全新的细辛脑化合物。该细辛脑化合物本身及其制剂在稳定性试验等均表现出显著优于现有细辛脑化合物的优势。由于细辛脑化合物能够显著改善制剂的稳定性，这就能够保障患者的用药安全。此外，为了获得一种成熟的，可重复实现并工业化推广应用的重结晶方法，专利技术人对此做了大量针对性试验，进一步优化了各操作步骤，使所述的制备方法能够稳定地实现，获得均一的高质量细辛脑化合物。值得注意的是，本专利技术所述的细辛脑粗品即市售的细辛脑化合物，即
技术介绍
中提到的中国申请201010221289.1及中国申请200510073418.6使用的细辛脑，具体的选择及获得为本领域技术人员所理解和掌握。本专利技术优选所述的制备方法采用如下步骤:所述的步骤I为:称取100份细辛脑粗品，将其中的96份溶于体积相当于细辛脑粗品重量6倍的有机溶剂中，所述有机溶剂为按体积比为3:1:0.5混合的乙腈/乙醚/乙醇中，搅拌均匀，搅拌速度为5-25rmp，得溶液A。所述的步骤2为:在42°C下，以25rmp的搅拌速度将剩余4份细辛脑粗品充分溶解于0.05mol/L的乙醇水溶液中形成溶液B。(3)在3小时内，将溶液B匀速流加到溶液A中，同时控制溶液A的温度为22°C，流加过程中以8rmp的低速搅拌。所述的步骤3为:在2.5小时内，将溶液B匀速滴加到溶液A中，同时控制溶液A的温度为22°C，流加过程中以8rmp的低速搅拌。所述的步骤4为:流加完毕后，将溶液温度降至2°C，置于0.2KW功率的超声场下养晶8小时，过滤，滤饼用水洗涤，40°C以下低温干燥，得细辛脑化合物。除特别说明外，本专利技术所述重量与体积比的单位为g/ml。本专利技术的第三目的在于提供一种含有上述细辛脑化合物的冻干粉针制剂，更具体地，本专利技术是在中国申请200510073418.6公开的基础上，针对原料本身提出一种新的技术方案，得益于这种特殊的细辛脑化合物，本专利技术所述的冻干粉针制剂具有更理想的稳定性及复溶性。本专利技术所述冻干粉针剂按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成:细辛脑8份、吐温-8054-64份、亚硫酸氢钠1-2份、依地酸钙钠0.1-0.5份、甘露醇180-220份。其中优选由包括如下组分的原料制备而成:细辛脑8份、吐温-8060份、亚硫酸氢钠1.5份、依地酸钙钠0.3份、甘露醇200份。此外，本专利技术进一步提供了上述冻干粉针剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种细辛脑化合物，其特征在于，所述细辛脑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.42°、8.63°、12.98°、14.69°、16.48°、18.74°、23.15°、25.26°、27.35°、29.73°、30.38°处显示出特征衍射峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李立忠，王勇，解晓荣，李润宝，苏志强，姚荷云，闫洁，胡成伟，
申请(专利权)人：山西普德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：