本发明专利技术涉及呈现至少500N的断裂强度的药物剂型，所述剂型含有：药理活性成分(A)；可通过聚合包含携带质子化形式的阴离子官能团或其生理上可接受的盐的烯键式不饱和单体的单体组合物获得的生理上可接受的聚合物(B)；具有至少200,000g/mol的重量平均分子量的聚环氧烷(C)，其中所述聚环氧烷(C)基于所述剂型的总重量的含量为至少20wt%；其中所述药理活性成分(A)存在于包含所述聚合物(B)和所述聚环氧烷(C)的控释基质内。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及呈现至少500 N的断裂强度的药物剂型，所述剂型含有药理活性成分(A);可通过聚合包含携带质子化形式的阴离子官能团或其生理上可接受的盐的烯键式不饱和单体(ethylenically unsaturated monomer)的单体组合物获得的生理上可接受的聚合物(B);和具有至少200，000 g/mol的重量平均分子量的聚环氧烧(polyalkyleneoxide) (C)，其中所述聚环氧烷(C)基于所述剂型的总重量的含量为至少20被％;其中所述成分(A)存在于包含所述聚合物(B)和所述聚环氧烷(C)的控释基质内。现有技术许多药理活性化合物有被滥用的可能性，因此有利地以抗破碎药物剂型的形式提供。这类药理活性化合物的著名实例为阿片样物质。已知滥用者压碎含有阿片样物质的常规片剂以破坏该时间释放(time-release)微型胶囊，然后通过口服、鼻内、直肠或通过注射摄取形成的粉末。已开发出各种避免药物滥用的构想。一种构想取决于药物剂型的机械性质，特别是增加的断裂强度(抗压碎性)。这类药物剂型的主要优势为不可能或至少基本阻碍通过常规方法(如于研钵内研磨或借助锤子击碎)粉碎(comminuting),特别是粉末化(pulverization)。这类药物剂型可用于避免其中含有的药理活性化合物的药物滥用，因为它们无法通过常规方法被粉末化，因此无法以粉末化的形式施用，例如鼻内施用。该机械性质，特别是这些药物剂型的高断裂强度致使其具有抗破碎性。在这类抗破碎药物剂型的背景中，可参考例如 WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO2006/002883、WO 2006/002884, WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099、WO2008/107149 和 WO 2009/092601。然而，此类常规抗破碎剂型的机械性质并非在各方面均令人满意。具体而言，当施加500 N或以上的力至这些常规剂型时，其通常倾向通过变形而避开力，使得它们可被平坦化(flattened)至某种程度。虽然此平坦化通常不会使剂型适合被滥用，但是在同时不增加脆度下期望可分别降低其可变形度以及增加其冲击强度。此外，药理活性成分从这类抗破碎剂型中的释放动力学是一个重要因素。众所周知的是，根据药物活性成分被配制成片剂的方式，其释放模式可以改变。在这方面，提供阻释(retarded release)特征的片剂极为重要。因为用于阻释片剂的剂量通常远高于用于非阻释片剂的剂量，因此对于阻释片剂，必须小心在任何情况之下均不得以不受控制的方式(剂量倾释)完全和瞬时地释放药物活性成分。根据活性成分和其效能，这可能引起严重副作用或甚至死亡。US 2007/190142公开了用于递送药物，特别是滥用的药物的剂型和方法，其特征为抗溶剂萃取、抗破碎、抗压碎或抗研磨， 且提供了药物的最初突然释放以及随后延长期间的可控的药物释放。WO 2008/148798公开了适用于口服使用治疗疾病的层状药物组合物，其中吸收在胃肠道的大部分中发生。WO 2006/058249涉及一种治疗有效量的与凝胶形成聚合物、鼻黏膜刺激表面活性剂和淋洗剂(flushing agent)组合的可以被滥用的活性药物的口服剂型的滥用阻遏制剂。此类剂型意图阻遏经由注射、鼻腔吸入滥用活性药物或服食超过通常治疗有效剂量的剂量单位的量。WO 03/024426公开了一种口服使用的控释药物组合物，其包含下列的固体分散体:(i)至少部分为无定形形式的至少一种治疗、预防和/或诊断用活性物质；(ii)具有塑化性质的药学上可接受的聚合物 '及(iii)任选的稳定剂；所述至少一种活性物质具有有限的水溶解度，并且该组合物被设计成以基本上零级释放的方式释放该活性物质。控释(如迟释、延长释药、缓释等)可基于各种构想，如用控释膜包衣药物剂型、将药理活性化合物嵌入基质内、将药理活性化合物结合至离子交换树脂、形成药理活性化合物的配合物等。在这个背景中，其可参考例如W.A.Ritschel, Die Tablette, 2,Auflage,Editio Cantor Verlag Aulendorf，2002。众所周知的是，例如用于口服剂型的药物制剂或其制备模式可在临床试验期间经历改变，所述改变例如关于使用的成分或赋形剂的相对量，或关于制备期间所使用的反应条件及反应剂。经常，这类改变对药物活性成分的释放特征至少有某些程度的影响。如果对于特定制剂，已经发现不能用改变的制剂重复已经批准的优化的释放特征，这是特别不希望的。在此情况下，该临床试验必须被中断或不得不从头开始。鉴于开发新的药物制剂并通过临床测试所需的巨额费用，事实上上述情形已证明是相当不令人满意的。当药理活性化合物的剂量 以及因此的药物剂型的总重量比较高时，将产生特定的问题。根据药理活性化合物及药物赋形剂的含量和性质，聚合物的延迟效应可能太弱，使得药物剂型无法适用于具体给药方案，例如每日两次，特别是当需要维持增加的断裂强度时。增加延迟聚合物的含量以用于减慢药物释放将实质上增加药物剂型的总重量，并在最坏情况下将产生无法被受试者吞服的大小。因此，存在对抗破碎药物剂型的需要，其释放特征可以在某些限值内变化，并且不降低该药物剂型的抗破碎性以及不减损其依从性。此外，存在对抗破碎药物剂型的需要，与现有技术的抗断裂剂型相比，其展现甚至进一步改善的机械性能。T.0zeki 等人，International Journal of Pharmaceutics, 165 (1998)239-244公开了制备自作为溶剂的水/乙醇混合物的聚(环氧乙烷)羧乙烯聚合物固体分散物。类似地，T.0zeki 等人，Journal of Controlled Release, 63 (2000) 287-295 涉及来自由具有各种Carbopol 的交联度的聚(环氧乙烷)-Carbopol 互聚物复合物所组成的固体分散物的控释。然而，制备自水/乙醇的这些固体分散体不适合用于避免药物滥用。此外，用于这些研究中的聚环氧乙烷仅具有低于150,000 g/mol的平均分子量。Hong等人，Int.J.Pharm.，356 (2008) 121-129公开了通过直接压缩制备的具有三层结构的聚(环氧乙烷)片剂。Carbopol被包被于含有在PEG4000中的固态分散的硝苯地平(nifedipine)的中心PEO基质的两侧
技术实现思路
本专利技术的目的是提供与现有技术的药物剂型相比具有优势的药物剂型。已通过本专利的权利要求书的主题达到此目的。已令人惊讶地发现，较少量的携带阴离子官能团的基质聚合物提供了药理活性成分从抗破碎剂型中的释放的进一步延迟，并且不降低特定的机械性质并且不导致总重量的实质性增加。已令人惊讶地发现，通过选择适量携带阴离子官能团的适当基质聚合物，与不含所述量的携带阴离子官能团的所述基质聚合物的药物剂型相比，所述药物剂型的释放特征可大范围地变化，并且所述药理活性成分的释放可以特别地被阻延。甚至更令人惊讶的是，这些聚合物是高度亲水性的，因此在接触水性介质时应当倾向于迅速地溶胀，从而加本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.02 EP 10009125.51.呈现至少500N的断裂强度的药物剂型，所述剂型含有: 药理活性成分(A)； 可通过聚合包含携带质子化形式的阴离子官能团或其生理上可接受的盐的烯键式不饱和单体的单体组合物获得的生理上可接受的聚合物(B)； 具有至少200，000 g/mol的重量平均分子量的聚环氧烷(C)，其中所述聚环氧烷(C)基于所述剂型的总重量的含量为至少20 wt% ； 其中所述药理活性成分(A)存在于包含所述聚合物(B)和所述聚环氧烷(C)的控释基质内。2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述药理活性成分(A)是阿片样物质。3.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中所述阴离子官能团选自羧基、磺酰基、硫酸基和磷酰基。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型，其中所述单体组合物包含选自丙烯酸、丙稀酸烧基酷和烧基丙稀酸烧基酷或者其组合的单体。5.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：L巴恩沙伊德，S施韦尔，J巴托洛莫斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：
国别省市：
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