干预循环肿瘤细胞粘附和浸润到外周组织的药物和新方法技术

本发明专利技术提供一类特异性地干预血中循环肿瘤细胞粘附和浸润到外周组织的药物，和用这类药物预防哺乳动物患者的原发性肿瘤在手术切除后再转移的新方法。与抗癌药比较，这类药物毒副作用少，病人可长期服用。血中半衰期长，病人不必频繁服用。这类药物可在肿瘤手术前或手术后早期就开始服药(至少5年)，以度过肿瘤转移的高风险期。本发明专利技术的药物可作为单一药物使用，也可与其它药物组合使用以综合性地控制肿瘤转移的各个环节，也可与抗癌药组合使用以辅助癌症的治疗。这类药物可弥补当前预防肿瘤手术后转移的药物的市场空白。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类预防肿瘤手术后再复发的药物，具体地说，是用这类药物提供一种新方法，以预防哺乳动物患者在肿瘤手术后，残余的循环肿瘤细胞(circulating tumorcells)粘附(adhesion),浸润和外渗(extravasation)到外周组织,导致肿瘤再转移。
技术介绍
现存癌症药物治疗的技术缺陷:近50年来，癌症的基础研究取得很多进展。但是癌症的药物治疗仍未见显著进展。尽管目前抗癌药物格林微克(Gleevec)已可控制血癌(淋巴瘤和白血病)，并使血癌病人的存活率达到90%。但是在外科手术切除原发性肿瘤(肺癌，肠癌，乳腺癌和前列腺癌)后的5年内，一旦肿瘤转移，90%以上的病人仍将痛苦地死于肿瘤转移，而不是原发性肿瘤。原发性肿瘤在手术切除后的5年内是癌症转移扩散的高风险期，其间，具有活性的循环肿瘤细胞可在血中通过粘附血管内膜、侵润或外渗、形成肿瘤转移的微灶、直至肿瘤全面转移扩散。人原发性肿瘤均采取外科手术切除。如果肿瘤未转移，循环肿瘤细胞可与手术切除后的患者共存10年、甚至20年之久(Meng等，ClinicalCancer Res.10:8152-62, 2004)。但是,肿瘤一旦转移扩散，无药可以逆转。乳癌患者在手术后3年内的再复发几率是40% (Lancet.351:1451_67，1998)。根据2万以上结肠癌患者的术后统计，2期和3期结肠癌患者手术后3年内的再复发率分别是74%和82% (Sargent等，J.Clin.0ncol.25:4569_73，2007)。抑制循环肿瘤细胞的粘附、外渗、和根除循环肿瘤细胞才是”抗癌药”研发的重点！这就像防止白蚁群对一豪宅的侵犯一样，有效的防治法是在白蚁高发区用诱饵诱杀白蚁于豪宅之外。一旦白蚁群侵入了豪宅的各个器官，那就到了防不胜防的晚期.但是，40多年肿瘤药物的筛选重点一 直放在研发能杀死离体肿瘤细胞和缩小裸鼠身上肿瘤的药物.这种研发方向与肿瘤临床治疗脱节:肿瘤病人的首选治疗方案是外科手术切除.没有任何人会选择化疗药物:1)化疗效果未知；2)化疗周期长费用大；3)化疗药物毒副作用大，而且化疗药物本身多显示致突变、致癌、和生殖毒性。把国内外肿瘤治疗的现状和现存缺陷简化一下就是:早期肿瘤可用外科手术切除(不用“抗癌药”，除非不能手术！)，到肿瘤转移了外科手术无法全身一一切除肿瘤时，“抗癌药”也无效；而肿瘤病人在手术切除后的早期又没有可预防将来循环肿瘤细胞的粘附和外渗、导致肿瘤转移的药物，这就是当今肿瘤药物治疗的一个全球性的方向性错误和技术缺陷！“抗癌药”本身并不是预防肿瘤手术后转移的药物。当今的“抗癌药”主要是使癌細胞的复制和生长受阻断而死亡。抗癌药在离体试验中确实可以造成细胞(癌细胞和正常细胞)死亡，所以称为细胞毒类药(包括靶向类药)。在整体环境下，抗癌药并不能靶向地聚集到癌变部位，而是广泛地分布到全身各组织，造成毒副作用，病人生活品质下降，自身免疫和康复的能力受到抗癌药的打击。Rustin等人报道过(Lancet 376:1155-63，2010)，将卵巢癌病人在紫杉醇治疗后血清癌抗原CA125水平恢复到正常时，随机分成二组，早期化疗组和延迟化疗组。早期化疗组在CA125水平增加二倍后即进行早期化疗(顺钼，或顺钼+紫杉醇)；延迟化疗组在临床症状出现时才进行同样化疗。早期化疗组(265人)和延迟化疗组(264人)的存活期中值分别是25.7月和27.1月，二组存活期中值无显著差异。早期化疗组病人的存活期中值反而缩短二个月，提示药物的毒副作用。更重要的是，“抗癌药”(包括细胞毒类和靶向类药)根本无法逆转肿瘤转移病人的死亡，反而造成病人生活品质降低，家属负担剧增！ 40多年研发出的“抗癌药”大体上仅可延缓癌症转移(metastasis)病人4个月的生命。
技术实现思路
为了克服现有的预防肿瘤手术后转移的药物的市场空白，本专利技术的目的旨在提供一种可特异性地抑制循环肿瘤细胞的粘附和着床到内皮细胞基质，并外渗到外周组织的源头新药，以达到预防肿瘤手术后再转移的目的。这种药物应是无毒副作用，病人可长期服用。血中半衰期长，病人不必频繁服用。药物可在血中抑制循环肿瘤细胞的粘附和着床，预防肿瘤手术后的再转移。本专利技术的具体内容如下:米非司酮是美她司酮的母体药物。作为一种留体激素受体的拮抗剂，米非司酮已在法國、中國、英國、瑞典、美國、台湾相继批准上市。米非司酮为受体水平抗孕激素药，具有终止早孕、抗着床、诱 导月经及促进宫颈成熟等作用，与孕酮竞争受体而达到拮抗孕酮的作用。米非司酮与糖皮质激素受体亦有一定结合力。米非司酮能明显增高妊娠子宫对前列腺素的敏感性。在研发早期，米非司酮并不是综合成药性(drugability)指标最好的候选药。在早期选择米非司酮作为第一候选开发药时仅仅是基于它在离体的酶学试验中表现出对子宫孕酮受体具有高的结合力(Kd= 1.3χ10ηΜ)，可竞争对抗甾体激素的作用(Heikinheimo 等.J.Steroid Biochem.26:279-284,1987)，而美她司丽和安闽司丽与人子宫肌膜孕酮受体的亲和力仅仅是米非司酮的21%和15%。美她司酮和安闽司酮与糖皮质激素受体的结合力是米非司酮的61%和48%。米非司酮口服吸收迅速，其血药浓度达峰时间为1.5小时左右.给药剂量在25-600mg/人时，血药峰值范围是0.8-2.34μ g/mL。米非司酮在体内消除缓慢，消除半衰期约20-34小时。服药后72小时血药水平仍可维持在0.2μ g/mL(0.5μΜ)左右(Heikinheimo等.J.SteroidBiochem.26:279-284,1987 ；Shi 等.Contraception 48: 133-149,1993)。米非司酮有明显的首过效应，在体内肝药酶P450作用下，米非司酮代谢为单去甲基产物美她司酮(Metapristone)和双去甲基产物安闽司酮(Aminopristone)。口服1-2小时后，血中美她司酮的水平已超过母体化合物米非司酮(Heikinheimo等.J.Steroid Biochem.26:279-284，1987 ；Shi 等.Contraception 48:133-149，1993)。表 I 对比了二药在健康人的药代动力学。从表中可见:1)米非司酮的血药峰值(Tmax)是1.4-1.7h，而美她司酮的血药峰值3.6-6.2h，提示母体药物米非司酮在体内很快代谢为美她司酮，后者产生了第二个血药峰值。美她司酮的血浆半衰期和AUC值显著大于母体药物米非司酮。比如，给予受试者200和400mg的米非司酮后，美她司酮的AUC是米非司酮的二倍。Heikinheimo等人报道(J.SteroidBiochem.26 =279-284,1987)，给予受试者(n = 5) 200mg 的米非司酮后 12_15h，米非司酮和其去甲基代谢产物在子宫基膜的浓度分别是148±58和443±139ng/g;在血清中的浓度分别是396 土 259和1671 土 498ng/mL ;在脂肪中的浓度分别是447 ± 191和649±358ng/g。服药后12_15h，去甲基代谢产物在人血清中的浓度是母体药物的4.2倍！Cekan等本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类干预哺乳动物患者血中的循环肿瘤细胞粘附和浸润到外周组织的甾体药物，其特征是：这类甾体药是以下述的化学结构为母核的衍生物美她司酮和安闽司酮、或其盐、或水合物；[本类甾体药物的化学结构注解：R＝N(CH3)2，米非司酮(Mifepristone)；R＝NHCH3，美她司酮(Metapristone)；R＝NH2，安闽司酮(Aminopristone)]。FSA00000602521500011.tif

【技术特征摘要】
1.类干预哺乳动物患者血中的循环肿瘤细胞粘附和浸润到外周组织的留体药物，其特征是:这类留体药是以下述的化学结构为母核的衍生物美她司酮和安闽司酮、或其盐、或水合物；2.根据权利要求1所述的这类留体药，其特征是长期给予哺乳动物患者有效量的这类甾体药，可达到预防哺乳动物患者的原发性肿瘤在手术切除后再转移的目的。3.根据权利要求1所述的这类留体药的衍生物、或其盐、或水合物选自美她司酮(Metapristone ;首次命名)，化学名称:11 β - [4_(N_甲氨基)苯基]_17 β -轻基17 α -(1-丙块基)-雌留-4,9-二烯-3-酮，(英文:11 β -[p-(monomethylamino)phenyl]-17 β -hydroxy-17-(1-propynyl) estra-4,9-dien...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾力，
申请(专利权)人：贾力，
类型：发明
国别省市：