用于治疗间质性肺病的因子XII抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗间质性肺病的方法，其包括给个体施用有效量的凝血因子XII的抑制剂。本发明专利技术进一步提供了用于那种治疗的用途和药物试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗间质性肺病的因子Xl I抑制剂本专利技术涉及因子XII和/或因子XIIa的细胞活性的非内源抑制剂的用途，用于治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病，例如特发性肺纤维化。
技术介绍
间质性肺病(ILD)也称为弥漫性实质性肺病(DPLD)，指影响间质组织(在肺的气囊周围的组织和腔)的一组肺病。它涉及肺泡上皮、肺毛细血管内皮、基膜、血管周和淋巴周围周组织。特发性肺纤维化(IPF)定义为局限于肺且与普通型间质性肺炎(UIP)的组织学模式相关的、原因未知的区别性类型的慢性纤维性间质性肺炎。IPF肺的特征在于体系结构破坏、密集瘢痕形成伴随蜂窝样和分散的成纤维细胞病灶(密集的成纤维细胞增殖区域)。IPF具有进行性且通常致命的过程，具有在诊断后2-3年的生存中值。具有IPF的患者通常为50 — 70岁，并且发病率是每年对于女性为7. 4个病例/100，000并且对于男性为10. 7个病例/100，000。发病率、流行率和死亡随着年龄增加。迄今为止，大多数治疗策略已基于消除或抑制炎性组分。没有药理学疗法已证明是在IPF治疗中有效的。在IPF中所有目前可用的治疗试验严重受限于缺乏疾病病因学的明确了解。IPF的发病机理的最初假设是响应未知病原学因子(特发性)的慢性炎症导致伤口愈合应答的组织破坏、起始和传播，且随后导致进行性纤维化。近来提议指示炎症是触发纤维化过程起始所需的，但在疾病进展中起很小作用。与其他形式的慢性间质性肺病例如肉瘤样病和过敏性肺炎形成对比，IPF的特征在于仅有限的炎症。近来，已提出IPF主要是肺泡上皮损伤、异常肺泡伤口修复和重塑的病症。转化生长因子- β I (TGF-β I)是高度多效的细胞因子，其在伤口愈合、胚胎发育和与炎症和增殖相关的疾病状态例如组织纤维化中起基本作用。在成年小鼠中，在肺中的TGF-β过表达导致进行性肺纤维化。认为TGF-β促进肺中的纤维化应答，主要是由于对肺泡上皮细胞增殖的抑制，成纤维细胞增殖的刺激，驻留肺细胞包括上皮细胞的激活，其分化成胶原产生成肌纤维细胞。TGF-β I增强细胞外基质组分的合成且抑制其降解。此外，近期研究暗示TGF-β I可以通过调节促凝血和纤维蛋白溶解活性促成纤维化状况。特别地，已显示TGF-β I在不同细胞群体包括成纤维细胞中上调组织因子(外因性凝血途径的关键起始剂)和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1的表达。对于TGF-β I的细胞应答涉及配体与TGF-β受体II型(TPR-1I)的结合，其磷酸化TGF-β受体I型(T0R-1)。激活的TPR-1磷酸化受体结合的Smads (Smad 1、2、3、5和8),促进其与共有介质Smad (Smad 4)的异源二聚化和从细胞质到核的易位。在核内，Smad异源复合物与靶基因的典型smad结合元件(SBE)相互作用，以激活其转录。已显示人Smad 3和Smad 4结合包含CAGA盒的SBE。已在IPF患者的肺中观察到肺泡止血平衡的改变和肺泡内纤维蛋白的过度沉积。在这些条件下观察到的肺泡内纤维蛋白累积出现于在局部产生的促和抗凝血因子之间的失调，结合血浆蛋白质(包括纤维蛋白原)渗漏到肺泡腔内。在具有IPF的患者的支气管肺泡灌洗(BAL)液中增加的促凝血活性伴随减少的纤维蛋白溶解活性。已在肺纤维化的博来霉素动物模型中观察到在肺泡腔中的止血平衡的等同改变。在临床和实验性肺纤维化中，促凝血应答主要可归于与因子Vila相关的组织因子(TF)，而减少的纤维蛋白溶解活性归于通过纤溶酶原激活物抑制剂(PAI) -1对尿激酶型(u-PA)和组织型(t-PA)纤溶酶原激活物的抑制以及通过α 2-纤溶酶抑制剂对纤溶酶的封闭。尽管纤维蛋白是修复过程和正常伤口愈合所需的，但血管外纤维蛋白的持续和过度沉积被认为以几种方式促成纤维化肺病的病理机制。纤维蛋白可以充当促纤维化生长因子的储库。它掺入且灭活肺表面活性物质，对于维持低肺泡表面张力关键的肺脂蛋白复合物。表面活性剂功能障碍导致肺不张和肺顺应性的丧失。此外，表面活性剂系统的失活与通过纤维蛋白的邻近肺泡壁的“胶合”结合，被认为提供成纤维细胞在其上增殖且产生胶原的临时基质。此外，通过调节细胞迁移、细胞粘附和细胞增殖，u-ΡΑ/ΡΑΙ-Ι系统可以促成肺纤维化的发展。此外，多种凝血蛋白酶例如凝血酶、因子Xa和TF/因子-VIIa复合物显示出细胞活性，其还可以促成肺中的纤维化过程。大多数这些功能经由蛋白酶激活受体(PAR)的蛋白酶解激活介导。例如，凝血酶和因子Xa以PAR-1依赖性方式刺激成纤维细胞增殖和前胶原生产。另外，凝血酶经由PAR-1激活来诱导正常肺成纤维细胞分化为成肌纤维细胞。此夕卜，通过凝血酶、因子Xa和TF/因子VIIa复合物的PAR-1激活可以增加促纤维化和促炎细胞因子的表达。PAR-1在肺纤维化中的潜在作用通过近期发现得到强调，证实PAR-1缺陷小鼠被保护不受博来霉素诱导的肺纤维化。在肺纤维化的发展中强调由止血因子介导的细胞效应的重要性的另外证据来自近期观察，指示在纤维蛋白原缺陷小鼠中没有针对博来霉素诱导的肺纤维化的保护。专利技术概述本专利技术人惊讶地发现因子XII (FXII)在实验上诱导的肺损伤的纤维化时期过程中起作用。此外，观察到通过ERK1/2途径的药理学封闭和通过FXIIa特异性抑制减弱对肺成纤维细胞增殖的FXII依赖性诱导。这些结果将FXII/FXIIa置于肺纤维化的病理学中的中心位置。因此，能够干扰且封闭FXII激活或FXIIa活性的物质可以适合于封闭肺中的纤维化过程及其临床后果，即此类物质可以适合于通过特异 性抑制FXII/FXIIa的细胞活性来限制肺成纤维细胞增殖。在第一个方面，本专利技术涉及用于治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病例如特发性肺纤维化的因子XII和/或因子XIIa (FXII/FXIIa)的细胞活性的非内源抑制剂。本专利技术的第二个方面是治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病例如特发性肺纤维化的方法，所述方法包括给个体施用药学有效量的FXII和/或FXIIa的细胞活性的非内源抑制剂。在本专利技术的一个特别方面，治疗包括与治疗间质性肺病的第二种疗法剂或治疗原则的组合治疗。所述第二种疗法原则可以是氧疗法。用于治疗间质性肺病的所述第二种疗法剂可以是皮质类固醇药物、硫唑嘌呤、吡非尼酮、环磷酰胺、乙酰半胱氨酸和/或抗纤维化药(ant1-f ibrotics)0本专利技术的一个进一步方面是延长患有纤维增生性间质性肺病的患者的生存时间的方法，所述方法包括给所述患者施用药学有效量的FXII和/或FXIIa的细胞活性的非内源抑制剂。本专利技术的另外一个方面是减少与纤维增生性间质性肺病例如特发性肺纤维化相关的症状的方法，所述方法包括给患者施用药学有效量的FXII和/或FXIIa的细胞活性的非内源抑制剂。本专利技术的另外一个方面是用于治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病例如特发性肺纤维化的药学试剂盒，所述试剂盒包含(I) FXII和/或FXIIa的细胞活性的非内源抑制剂，和(2)用于治疗间质性肺病的其他药物。所述其他药物可以选自皮质类固醇药物、硫唑嘌呤、吡非尼酮、环磷酰胺、乙酰半胱氨酸和抗纤维化药。附图简述附图说明图1 :FXI1、FXI和HMWK的mRNA水平在IPF患者的肺中是升高的。(A) FXII本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.01 EP 10003652.4;2010.04.01 US 61/282,8011.用于治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病的因子XII和/或因子XIIa(FXII/FXIIa)的细胞活性的非内源抑制剂。2.权利要求1的抑制剂，其是能够抑制因子XIIa的催化活性的化合物。3.权利要求1的抑制剂，其是能够减少或取消细胞中因子XII的表达的化合物。4.权利要求1的抑制剂，其是能够抑制因子XII转化成因子XIIa的化合物。5.权利要求1- 4的抑制剂，其是丝氨酸蛋白酶抑制剂。6.权利要求1- 5的抑制剂，其选自 (i)野生型Infestin-4多肽序列(SEQID NO 33)或其变体，其中变体包含 Ca)野生型Infestin-4序列的N末端氨基酸2-13,和导致与所述野生型Infestin-4序列的差异在所述N末端氨基酸外的至少一个并直到五个氨基酸突变； 和/或 (b)来自所述野生型Infestin-4序列的六个保守的半胱氨酸残基和与所述野生型Infestin-4序列至少70%的同源性； (ii)SPINK-l(SEQ ID NO:29)，其是突变的以包括所述野生型Infestin-4多肽序列的N末端氨基酸2-13或所述突变的SPINK-1的变体，其中变体包含 a)所述野生型Infestin-4序列的N末端氨基酸2_13;和导致与所述野生型SPINK-1序列的差异在所述N末端氨基酸外的至少一个并直到五个氨基酸突变，并且其增加所述变体与所述野生型Infestin-4序列的同源性； 和/或 b)来自所述野生型SPINK-1序列的六个保守的半胱氨酸残基和与野生型SPINK-1序列至少70%的同源性；(iii)SPINK K1、K2 或 K3 (SEQ ID NO :30、...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·亚布隆斯卡，K·普雷斯纳，M·维格雷卡，
申请(专利权)人：尤斯图斯李比希吉森大学，
类型：
国别省市：