间质性肺炎治疗剂制造技术

本发明专利技术提供一种间质性肺炎治疗剂，该治疗剂可确保发挥超氧化物岐化酶（ＳＯＤ）的效果。该间质性肺炎治疗剂的特征在于，其含有１０～１００ｍｇ以下述通式（Ⅰ）表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶，并且该间质性肺炎治疗剂通过进一步添加蔗糖而稳定化，从而处于适合静脉内给药的形态。式（Ⅰ）中，ＳＯＤ’表示超氧化物岐化酶的残基；Ｑ表示化学交联；Ｂ表示从在甘油部的２位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基；ｍ为溶血卵磷脂在１分子超氧化物岐化酶上的平均键合数，并表示１以上的整数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及间质性肺炎治疗剂，详细地说，涉及含有卵磷脂化超氧化物岐化酶(以下，有时也简记为PC-SOD)作为有效成分的间质性肺炎治疗剂。
技术介绍
超氧化物岐化酶(以下，有时也简记为SOD)是于1965年由Huber等首先从牛的血液中作为抗炎症蛋白质提取出的，己明确超氧化物岐化酶 是可特异性地清除作为活性氧之一的过氧化物阴离子(02-)的生理活性蛋 白质。在生物体内，活性氧主要由嗜中性白细胞、巨噬细胞等吞噬细胞 释放而用于杀菌，但是通常相对过量的活性氧，存在以SOD为代表的各 种抗氧化物质，防御着活性氧对正常细胞造成的伤害。但是，如果活性氧过量存在并超出SOD等抗氧化物质的抗氧化能力， 则存在于活性氧附近的物质(特别是，细胞膜)会被活性氧攻击，从而引起 各种疾病。事实上，活性氧被证明其强力的组织损伤性以来，人们已经 明白活性氧是炎症、过敏、缺血再灌流导致的组织损伤、抗癌剂导致的 肺纤维化症等多种疾病的发生的重要因素和增恶因子。在这样的状况下，人们发现了特异性地清除活性氧的SOD，并对其 临床应用的可能性广泛进行了研究。本专利技术人也对SOD的临床适用性进 行了深入研究，在研究过程中认识到，为了提高SOD的临床效果，重要 的是，抑制SOD从肾脏排泄以维持其在血中的浓度，以及提高其与细胞 膜的亲和性以清除存在于细胞膜上的过剩活性氧，并且本专利技术人研究了 各种修饰型SOD，提出了卵磷脂化超氧化物岐化酶(PC-SOD)(专利文献1 、 专利文献9》4该PC-SOD是通过基因重组技术制备Cu/Zn-人超氧化物岐化酶(SOD) 后使每1分子SOD(二聚体)上化学键合平均4分子卵磷脂衍生物(磷脂酰 胆碱衍生物PC)而制备出的卵磷脂化SOD。 PC-SOD对细胞膜具有高亲 和性，并且发现其对于缺血/再灌注损伤以及蒽环系抗癌剂所诱发的心肌 症等在病变部位以活性氧为发病因子的疾病具有较好的治疗效果，已经 提出了以该PC-SOD为有效成分的急性心力衰竭治疗剂(专利文献2)、抗 病毒剂(专利文献3)、狼疮肾炎治疗剂(专利文献4)、与脑血管障碍相关的 功能障碍改善剂(专利文献5)、抗纤维化剂(专利文献6)或者抗过敏疾病处 置剂(专利文献7)、热伤治疗剂(专利文献8)等各种药剂。顺便说一下，肺炎是病原体侵入肺泡区域，并增殖，从而引起生物 体反应的感染症，另一方面，间质性肺炎是以肺泡隔壁为主要的病变部 位(以肥厚、细胞浸润、纤维化为主要特征)并且炎症、纤维化迁延化的疾 病。该间质性肺炎被分为原因已明的间质性肺炎和原因未明的间质性肺 炎，并且该疾病是一种难治的疾病，该疾病由炎症导致细胞、胶原蛋白 等增加，肺泡壁变厚，氧的摄取量降低，使人处于喘不上气的状态(呼吸 困难)。间质性肺炎中也有暂时性的类型，但大多数情况下肺的硬化缓慢进 行，进而不可逆性地恶化，最终发展成肺变硬而难以维持呼吸的肺纤维化症。在该间质性肺炎之中，特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pueumonias: IIP)并非一种疾病，而是原因不明的间质性肺炎的总称，该 病名与美国的特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF)基本上为同义语。在日本，特发性间质性肺炎是1981年由间质性肺疾病调查研 究班推荐使用的病名，其症状大多缓慢地发展，但有时候引起急性恶化， 无论哪种情况均为不良预后，大多转向死亡。现在，在日本，作为临床病理学上的疾病单元，特发性间质性肺炎 被分类为特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐 源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病、脱屑性间质性肺 炎、淋巴细胞间质性肺炎等。特发性间质性肺炎的原因尚不明，人们推测，肺的纤维化除多种基 因背景以外，还与炎症、免疫相关。近年来，已知间质性肺炎作为抗癌剂的副作用而发病，特别是作为吉非替尼(Gefitinib)的严重副作用，间质性肺炎成为了问题。并且，众所周知，不仅抗癌剂，而且例如中药、抗风湿药物、抗生 物质、干扰素制剂的给药也会引起间质性肺炎发病，还已知间质性肺炎的发病与胶原病并发。此外，人们还提出了间质性肺炎与SARS(急性重 症呼吸综合征，Severe Acute Respiratory Syndrome)或新型流行性感冒的关联性。无论在哪种情况下，过氧化物阴离子等活性氧、铁络合物均参与伴 随间质性肺炎发病的细胞毒性作用的诱导或过敏反应的诱发，因此可以 认为，利用SOD等清除相关的活性氧，来抑制这些诱导，其结果能够对 间质性肺炎进行治疗。于是，本专利技术人立足于上述想法，研究了使用在先提出的细胞亲和 性高的卵磷脂化超氧化物岐化酶(PC-SOD)，对间质性肺炎患者(更具体地 说，特发性间质性肺炎患者)进行治疗的效果，结果确认了，该PC-SOD 发挥了极为有效的治疗效果，此外还确认了，在含有PC-SOD与稳定化 剂(特别是，蔗糖)这两者的药剂中，PC-SOD稳定性优异，从而完成了本 专利技术。至今，使用PC-SOD本身治疗间质性肺炎(特别是，特发性间质性肺 炎治疗)的想法尚未具体地存在。从这方面考虑，可以说本专利技术是极为独 特的。专利文献1:日本特开平9-117279号公报 专利文献2:日本特开平9-52843号公报 专利文献3:日本特开平9-59178号公报 专利文献4:日本特开平9-110717号公报 专利文献5:日本特开平10-338645号公报 专利文献6:日本特开2001-2585号公报 专利文献7:日本特开2001-151695号公报6专利文献8:日本特开2006-169128号公报 专利文献9:日本特开2001-64199号公报
技术实现思路
因而，本专利技术鉴于上述的现状，提供了以PC-SOD为有效成分的间 质性肺炎治疗剂，特别是提供了含有蔗糖作为对有效成分PC-SOD的稳 定化剂的间质性肺炎治疗剂(特别是特发性间质性肺炎治疗剂)。为了解决上述课题，本专利技术的一个基本方式在于提供一种间质性肺 炎治疗剂，其特征在于，该间质性肺炎治疗剂含有10 100mg以通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶 通式(I):SOD，(Q-B)m (I)(式(I)中，SOD'表示超氧化物岐化酶的残基，Q表示化学交联，B表 示从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述该羟基上除去氢原 子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物岐化酶上的平均键合数， 并表示1以上的整数)，并且该间质性肺炎治疗剂通过添加蔗糖而处于适 合静脉内给药的稳定形态。更优选的是，本专利技术涉及一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于，该 间质性肺炎治疗剂含有40 80mg以式(I)表示的卵磷脂化超氧化物岐化 酶，并且处于适合注射或静脉滴注的形态。进一步优选的是，本专利技术涉及一种以与类固醇剂合用给药为特征的 间质性肺炎治疗齐U，所述合用的类固醇剂是泼尼松龙(prednisokme)或甲泼 尼龙(methylprednisolone)。并且，具体地说，本专利技术涉及一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于， 在本专利技术中使用的以式①表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶中，Q为-(:(0)-(<:^)11-(:(0)-(式中，n表示2以上的整数)。此外，更具体地说，本专利技术涉及一种间质性肺炎治疗剂，其特征在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种间质性肺炎治疗剂，其特征在于，该间质性肺炎治疗剂含有１０ｍｇ～１００ｍｇ以如下通式（Ⅰ）表示的卵磷脂化超氧化物岐化酶，　通式（Ｉ）：　ＳＯＤ’（Ｑ－Ｂ）↓［ｍ］　（Ⅰ）　式（Ⅰ）中，ＳＯＤ’表示超氧化物岐化酶的残基； Ｑ表示化学交联；Ｂ表示从在甘油部的２位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基；ｍ为溶血卵磷脂在１分子超氧化物岐化酶上的平均键合数，并表示１以上的整数，　并且该间质性肺炎治疗剂通过添加蔗糖而处于适合静脉内给药的稳定形态。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：白井厚治，川岛辰男，黑田敏久，水岛裕，村上雅弘，福崎智美，
申请(专利权)人：日本株式会社LTT生物医药，
类型：发明
国别省市：JP[日本]