制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法技术

适用于工业规模制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺及其盐的方法，包括a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯偶联以形成胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；b)将胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护，以获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；c)用环己基甲醛还原胺化N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；d)任选地让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其水合物或溶剂合物与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及e)任选地重结晶步骤d)的产物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺、其各种中间体及其药学上可接受的盐的方法。
技术介绍
组胺H3受体见于中枢和周围神经系统。施用组胺H3受体配体可影响脑和周围神经系统中神经递质的分泌，因此对于几种疾病的治疗可能很有用，包括阿尔茨海默氏症和其他痴呆症、肥胖症、中枢神经系统疾病,如警醒症和睡眠疾病、发作性睡眠症、帕金森氏症、注意力缺乏型多动症、记忆和学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、抑郁症、焦虑症、心血管疾病和胃肠疾病。作为例证，文献中发表的许多研究已经证明，在啮齿类模型中，组胺H3受体拮抗剂具有认知增强性质(参见如，Giovanni et al. , Behav. Brain Res. , 1999, 104, 147-155)。这些报导进一步指出，拮·抗剂和/或反向激动剂对于治疗神经性疾病如阿尔茨海默氏症和相关的神经变性疾病的认知缺陷可能很有用。阿尔茨海默氏症是老年痴呆的最常见的原因，通常有一种或多种症状，如记忆丧失、意识错乱、易怒和攻击性、情绪波动、语无伦次、长期记忆丧失、患病者的戒断症状，以及运动控制丧失。式(I)的2_(环己基甲基)-N-{2-[(2S)_l-甲基吡咯烷_2_基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.11.25 FR 1059750;2010.03.05 US 61/311,0691.一种制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的方法，包括 a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1_甲基卩比咯烧和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯偶联以形成胺保护的N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺； b)将胺保护的N-{2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氢异喹啉_7_磺酰胺脱保护，以获得N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐； c)用环己基甲醛还原胺化N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐以形成2-(环己基甲基)-N- {2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺； d)任选地让2-(环己基甲基)-N-{2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其水合物或溶剂合物与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及 e)任选地重结晶步骤d)的产物。2.依据权利要求1所述的方法，其中胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯为2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯，胺保护的N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷_2_基]乙基}-1，2，3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺为2-(2, 2，2-三氟乙酰基)-N-{2_[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。3.依据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的偶联是在无机或有机碱存在的情况下，在惰性溶剂中进行的。4.依据权利要求3所述的方法，其中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和三乙胺。5.依据权利要求1所述的方法，其中步骤b)中的脱保护是在碱性条件下、在醇中进行的。6.依照权利要求1所述的方法，其中步骤c)的还原胺化是在有机溶剂中、在还原剂存在条件下进行的。7.依照权利要求6所述的方法，其中的还原剂为甲酸。8.依照权利要求1所述的方法，其中步骤d)中所形成的盐是药学上可接受的盐。9.依照权利要求1所述的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。10.依照权利要求1所述的方法，其中步骤d)所述的成盐酸是富马酸，以提供2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氢异喹啉_7_磺酰胺富马酸氢盐一水合物。11.依照权利要求10所述的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。12.依照权利要求1所述的方法，包括 a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基卩比咯烧和2-(2,2, 2-二氟乙酰基)-1, 2, 3, 4-四氢喹啉-7-磺酰氯偶联，以形成2-(2，2, 2-二氟乙酰基)-N-{2-[ (2S) -1-甲基卩比咯烧-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺； b)将2-(2, 2, 2-二氟乙酸基)-N- {2-[ (2S) -1-甲基卩比咯烧-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护，以获得N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐； c)用环己基甲醛还原胺化N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：S埃伦巴斯，RA法尔，JM凯恩，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：
国别省市：