一种生产高手性纯度的阿托伐他汀钙的新方法技术

技术编号:8621296 阅读:335 留言:0更新日期:2013-04-25 02:53
本发明专利技术公开了一种生产如式9所示的高纯度的阿托伐他汀钙的侧链A9的新方法,具体包括以下步骤:(a)将如式5所示的化合物与丙酮缩合并用C1-C3烷基保护羧基后,得到如式6所示的化合物;(b)将如式6所示的化合物去掉羧基保护基,得到如式7所示的化合物;(c)将式7所示的异构体混合物上叔丁基保护羧基得到如式8所示的化合物;和(d)将如式8所示的化合物脱保护,得到如式9所示的化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域,具体涉及一种生产高手性纯度的如式9所示的阿托伐他汀钙的侧链A9的方法,该侧链A9用于制备阿托伐他汀钙。
技术介绍
阿托伐他汀钙是由柏克-戴维斯公司(华纳-兰伯特分公司)研制,并与辉瑞公司联合销售的他汀类血脂调节药。阿托伐他汀钙属于一种竞争性、选择性HMG-CoA还原酶抑制剂,能阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸,从而大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量。阿托伐他汀钙分子结构上存在两个手性中心,存在四种立体构型,其中如式10所示的立体构型,S卩(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3,5- 二羟基庚酸钙盐是活性成分,其它三种构型,即(3R,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5_异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3,5-二羟基庚酸钙盐、(3S,5R) -7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5- 二羟基庚酸钙盐和(3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3,5- 二羟基庚酸钙盐是杂质,由于它们的结构非常接近,给活性成分的测定分析带来了很大的困难,也影响了产物阿托伐他汀钙的手性纯度。

【技术保护点】
一种制备如式9所示的高手性纯度的阿托伐他汀钙的侧链A9的方法,所述的方法包括以下步骤:(a)将如式5所示的化合物与丙酮缩合并用C1?C3烷基保护羧基后,得到如式6所示的化合物;(b)将如式6所示的化合物去掉羧基保护基,得到如式7所示的化合物;(c)将式7所示的化合物上叔丁基保护羧基得到如式8所示的化合物;和(d)将如式8所示的化合物脱保护,得到如式9所示的化合物。

【技术特征摘要】
1.一种制备如式9所示的高手性纯度的阿托伐他汀钙的侧链A9的方法,所述的方法包括以下步骤 (a)将如式5所示的化合物与丙酮缩合并用C1-C3烷基保护羧基后,得到如式6所示的化合物; (b)将如式6所示的化合物去掉羧基保护基,得到如式7所示的化合物; (c)将式7所示的化合物上叔丁基保护羧基得到如式8所示的化合物;和 (d)将如式8所示的化合物脱保护,得到如式9所示的化合物。2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的如式5所示的化合物的制备方法包括以下步骤 (1)将如式3所示化合物和含有醛缩酶的全细胞催化剂接触,得到如式4所示的化合物;和 (2)将如式4所示的化合物在氧化剂的存在下反应,得到如式5所示的化合物; 其中所述的醛缩酶为2-脱氧-D-核糖-5-磷酸醛缩酶,所述的全细胞催化剂是过表达生物学活性形式的醛缩酶的微生物。3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的C1-C3烷基为甲基。4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的如式3所示的化合物的制备包括以下步骤 ⑴将如式I所示化合物与3-羟基丙胺反应,得到如式2所示的化合物;和 ( )将如式2所示的化合物在氧化剂的存在下...

【专利技术属性】
技术研发人员:朱高军齐霞昌李博涛王朝东张海红刘勇潘新
申请(专利权)人:武汉启瑞药业有限公司上海美悦生物科技发展有限公司
类型:发明
国别省市:

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