用于治疗炎性肠病的磷脂与含有5-氨基水杨酸之药物的制备物制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗炎性肠病(IBD)的5-氨基水杨酸(5ASA)和磷脂的独特组合物，其中所述组合物可以是混合物、分子缔合复合物或者通过重氮连接共价键合在一起的5ASA和活性磷脂的共价化合物。本发明专利技术还涉及施用所述组合物以治疗IBD症状的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗炎性肠病(IBD)例如溃疡性结肠炎的独特的制剂，其包含5-氨基水杨酸(5ASA)和磷脂。本专利技术涉及含有5ASA和磷脂物质的独特的组合物，其适于在远端小肠和/或结肠中释放5ASA以提高5ASA的抗炎功效，其中在所述远端小肠和/或结肠中存在由结肠炎或炎性肠病(IBD)引起的损伤。在某些实施方案中，所述磷脂组合物包含在生物相容性载体和/或树脂中的约15重量％至约95重量％的之磷脂酰胆碱(PC)。本专利技术还涉及用于制备本专利技术组合物以及口服、经肠和/或直肠施用本专利技术组合物的方法。2.相关技术描述关于磷脂和抗炎药物的
技术介绍
，读者可参照美国专利No :4，918，063、5，043，329,4, 950，656,5, 032，585,5, 763，422 和 5，955，451 以及 PCT/US01/51605,其通过引用并入本文。炎性肠病(IBD)代表了一类溃疡性疾病，其包括影响结肠和远端小肠的溃疡性结肠炎和克罗恩病。这些疾病表现为胃肠道(GI)出血、腹泻、发热、感染的发作，并且在大多数晚期病例中，GI成瘘(GI fistulation)表现为穿孔和癌症。5ASA已用于医治患IBD的患者，尽管其缓解患者症状的效力是有限的。虽然5ASA是有效的治疗剂，但是本领域中还需要功效提高的5ASA制备物用于治疗IBD以及缓解患者症状。专利技术概沭本专利技术提供了含有磷脂(PL)和5-氨基水杨酸(5ASA)的组合物。本专利技术还提供了含有源自大豆的磷脂组分和含5-氨基水杨酸之组分(5ASA)的组合物，所述含5-氨基水杨酸的组分包括例如美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴沙拉嗪或其混合物。所述组合物还可包含另外的组分例如树脂(例如EudragrititS)以促进含有5ASA的组分在远端肠道中释放。本专利技术还提供了含有源自大豆的磷脂酰胆碱(PC)组分和含5-氨基水杨酸(5ASA)之组分的组合物，所述含5-氨基水杨酸的组分包括例如美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪、巴沙拉嗪或其混合物，其中将PC和含有5ASA的组分用树脂(例如Eudragrit s)围绕或包封或包埋在其中以促进该组分在远端肠道中释放。本专利技术提供了用于制备含有5ASA组分和磷脂组分之制剂的方法。本专利技术还提供了用于制备含有5ASA和富含PC之磷脂组分的制剂的方法。本专利技术提供了用于口服、经肠或直肠施用5ASA/PL制剂的方法，其中所述施用可以是单次施用、定期施用、间歇施用或者根据任何施用方案进行施用(根据处方施用，例如每日一次，每日两次等)。本专利技术提供了治疗IBD患者的方法，其通过将本专利技术组合物直接施用至IBD损伤部位上来降低炎症，同时(I)减少或预防损伤的溃疡，(2)减少或预防损伤的进一步溃疡，(3)减少或愈合损伤的溃疡，(4)或者维持与远端肠相关的疏水性膜和/或层的完整性。 附图说明参照以下详细描述以及所附的示意图可以更好地理解本专利技术，所述附图中同样的兀件编号相同。图1图示用含有浓度增加的(0%至4% )葡聚糖硫酸钠(DSS)的饮用水处理小鼠4天，导致结肠炎症增加(其由单位长度的结肠组织重量增加所指示)。图2图示在4天期间将饮用水中DSS浓度增加，导致小鼠GI出血的剂量依赖性增加(其通过粪便血红蛋白浓度所测量)。图3表明分别食用单独含有5ASA(100mg/kg体重)的食物或者含有以重量比1:1与三种不同的大豆PC制备物P35、P53或P75(分别含35%、53%或75% PC)组合的5ASA的食物之小鼠的食物消耗。除了标记为Sal/Sal (盐水/盐水)的一组以外，其它所有组均通过饮用含3% DSS的饮用水来诱导结肠炎。图4表明结肠炎症的变化,其通过食用试验食物并用含3% DSS的饮用水处理而引发结肠炎的小鼠中单位长度结肠组织的重量增加所示。图5表明食用试验食物并用含3% DSS的饮用水处理而引发结肠炎的小鼠中粪便失血的变化。图6表明食用试验食物并用含3% DSS的饮用水处理而引发结肠炎的小鼠中结肠髓过氧物酶(MPO)的变化。图7使用从O (正常)至4 (完全缺失粘膜腺结构)的评分表明食用试验食物并用含3% DSS的饮用水处理而引发结肠炎的小鼠中结肠粘膜的组织学变化。图8图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中血细胞比容水平的变化。图9图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中粪便失血的变化。图10图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠组织水肿的变化。图11图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC:5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠MPO活性的变化。图12图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC:5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠粘膜下层的固有层中炎性细胞数的变化。图13图示了在DSS诱导结肠炎后的6天恢复期期间针对盐水、5ASA和两种PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中经组织学评估的结肠粘膜损伤变化。图14表明了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中单位长度结肠组织重量的变化。图15图示了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠MPO活性的变化。图16图示了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中结肠接触角的 变化。图17图示了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中红细胞比容水平的变化。图18图示了在DSS诱导结肠炎后的恢复期期间针对饮用水中不含DSS的盐水，饮用水中含有DSS的盐水、5ASA和PC: 5ASA制剂在Sprague Dawley雄性大鼠中粪便血红蛋白的变化。专利技术详沭本专利技术人发现，使用啮齿动物结肠炎模型，5-氨基水杨酸(5ASA)和基于5ASA的药物与磷脂的组合物具有增进啮齿动物中结肠炎缓解的活性。在某些实施方案中，所述磷脂是源于大豆和其它来源的磷脂。在另一些实施方案中，所述磷脂是富含磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酰胆碱衍生物的磷脂。这些5ASA/PC制剂能够口服、经肠或直肠(灌肠法)施用用于治疗或改善GI炎症、溃疡、出血以及与炎性肠病(IBD)相关的其它症状，及其相关后遗症(腹泻、发热和疼痛)。含有5ASA和磷脂的本专利技术组合物增强了 5ASA的抗炎益处并加强了受影响粘膜的疏水屏障性，该疏水屏障性在IBD中被削弱。本专利技术涉及制备用于治疗IBD的包含磷脂(在某些实施方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有5?氨基水杨酸(5ASA)的组分和含磷脂的油在制备用于治疗炎性肠病(IBD)之药物中的用途，其特征在于所述含磷脂的油以提高所述5ASA之抗炎功效的量存在。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：莱纳德·M·利希滕伯格，
申请(专利权)人：德克萨斯大学系统董事会，
类型：发明
国别省市：