含有磷脂酶抑制剂[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠的药用组合物制造技术

本文说明含有［［３－（２－氨基－１，２－二氧乙基）－２－乙基－１－（苯甲基）－１Ｈ－吲哚－４－基］氧基］乙酸钠、助溶剂和稳定剂冻干药用组合物。这些组合物易于储存，并易溶于水性介质而制成注射液，以用于治疗脓毒病等。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术中所用的化合物(Ⅰ)可通过JP-A 7 285933中所述的已知方法合成，并且可以以其任何状态，包括晶体、非晶体、水合物、溶剂化物或这些形式的混合物，制成本专利技术的组合物或制剂。类似地，化合物(Ⅰ)可通过美国专利No.5,654,326中所述的合成方案制备；该专利公开内容结合到本专利技术中作为参考。制备化合物(Ⅰ)的另一方法在美国专利申请号09/105381，1998年6月26日申请中说明，题目“4-取代1H-吲哚-3-乙醛酰胺(glyoxyamides)的制备方法”，其全部公开内容结合到本专利技术中作为参考。以下步骤(A)-(F)说明化合物(Ⅰ)的合成制备[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠，该化合物由下式表示 步骤A．制备2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚将140 mL(0.18 mol)1.3M仲丁基锂的环己烷溶液慢慢加入到N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(21.3 g,0.09 mol)的250 mL THF中，期间用干冰-乙醇浴保持温度低于-40℃。移去外浴，使温度升至0℃，然后换上外浴。当温度冷却至-60℃后，滴加18.5g(0.18 mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的等体积THF液。将该反应混合液搅拌5分钟，除去冷却外浴，再搅拌18小时。然后倒入300 mL乙醚和400 mL 0.5NHCl的混合液中。分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩得到25.5g粗品1-[2-(叔丁氧基酰氨基)-6-甲氧基苯基］-2-丁酮。将该物质溶解于250 mL二氯甲烷和50 mL三氟乙酸中，搅拌共17小时。减压浓缩该混合液，向该残留的油状液中加入乙酸乙酯和水。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残留物经硅胶层析三次，用20％EtOAc/己烷洗脱得到13.9g的2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。步骤B．制备2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚将2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚(4.2 g,24 mmol)溶解于30 mL DMF中，加入960mg (24 mmol)的60％NaH/矿油。1.5小时后，加入2.9 mL(24 mmol)苄基溴。4小时后，将该混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取2次。将合并的乙酸乙酯用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用20％EtOAc/己烷洗脱得到3.1g(收率49％)的2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚。步骤C．制备2-乙基-4-羟基-1-(苯甲基)-1H-引哚通过将3.1g(11.7 mmol)的2-乙基-4-甲氧基-1-(苯甲基)-1H-吲哚用48.6 mL 1M BBr3的二氯甲烷溶液处理，室温下搅拌5小时，使其发生O-脱甲基化反应，然后减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩后，残留物经硅胶层析，用20％EtOAc/己烷洗脱得到1.58g(收率54％)的2-乙基-4-羟基-1-(苯甲基)-1H-吲哚。步骤D制备[[2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯将2-乙基-4-羟基-1-(苯甲基)-1H-吲哚(1.56g,6.2 mmol)加入到248mg (6.2 mmol)的60％NaH/矿油的20 mL DMF混合液中，搅拌0.67小时。然后，加入0.6 mL(6.2 mmol)溴乙酸甲酯，继续搅拌17小时。将该混合液用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用20％EtOAc/己烷洗脱得到1.37g(收率69％)的[[2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。步骤E．制备[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯将草酰氯(0.4 mL,4 2 mmol)加入到1.36g(4.2 mmol)的[[2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的10 mL二氯甲烷溶液中，将该混合液搅拌1.5小时。减压浓缩该混合液，将残留物溶于10 mL二氯甲烷中。通入无水氨0.25小时，将该混合液搅拌1.5小时，减压蒸发。将残留物与20 mL乙酸乙酯搅拌，过滤该混合液。将该滤液浓缩得到1.37g的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和氯化铵的混合物。该混合物熔点172-187℃。步骤F．制备[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，钠盐将788 mg(2 mmol)的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯、10 mL NaOH和30 mL MeOH的混合物加热回流0.5小时，室温下搅拌0.5小时，然后减压浓缩。本专利技术药用组合物和冻干组合物中成分的特性和比例本专利技术一实施方案是包含作为活性成分的化合物(Ⅰ)和有效量的作用为螯合剂的助溶剂的药用组合物，该助溶剂优选是例如至少一种选自柠檬酸、乙二胺四乙酸(如，EDTA二钠)、多磷酸及其它们的盐，更优选柠檬酸钠。多磷酸及其它们的盐的实例是如第六版日本食物添加剂标准中所述的多磷酸钾，以及如第六版日本食物添加剂标准或者第二版日本化妆品成分标准中所述的多磷酸钠。现有的柠檬酸钠有柠檬酸三钠无水物、柠檬酸三钠二水合物和柠檬酸三钠五水合物，但最常用和最优选的是柠檬酸三钠无水物(分子量294.10)。该助溶剂的量随助溶剂的种类以及化合物(Ⅰ)的浓度而变化，可以大约为1％-400％(w/w)，优选1％-200％(w/w)，最优选1％-100％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当的酸量。对于用柠檬酸钠的药用组合物，该助溶剂的量为10％-150％(w/w)，更优选25％-100％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当酸的量。以上段落中所述的药用组合物还优选具有有效量的稳定剂。该稳定剂是至少一个选自固体糖和糖醇的药学上可接受的化合物，更优选是至少一个选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖的化合物。甘露醇是最优选的稳定剂成分。该稳定剂的量随稳定剂的种类以及化合物(Ⅰ)的浓度而变化，可以为40％-500％(w/w)，优选50％-300％(w/w)，更优选50％-250％(w/w)，最优选50％-200％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当酸的量。在不改变本专利技术的目的和范围时，可向本专利技术的制剂中任选加入其它药学上可接受的添加剂。在制备本专利技术的注射溶液时，可向其中加入等渗剂、润滑剂或者其它添加剂。除活性成分、助溶剂和稳定剂外，以上所述的药用组合物优选是无盐的。本专利技术的冻干组合物以上部分中所述的药用组合物优选是冷冻干燥的。最优选通过应用化合物(Ⅰ)崩溃温度性质，用猝灭步骤制备该冻干组合物。该冻干组合物含有大约1％-200％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当酸的量的助溶剂。该助溶剂的比例与以上药用组合物部分中所提到的比例相同。当该助溶剂是EDTA二钠(或其酸或其它盐)时，优选用量为约1％-15％(w/w)的化合物(Ⅰ)的相当酸的量。当该助溶剂是柠檬酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
药用组合物，它含有作为活性成分的［［３－（２－氨基－１，２－二氧乙基）－２－乙基－１－（苯甲基）－１Ｈ－吲哚－４－基］氧基］乙酸钠和作为助溶剂的螯合剂。

【技术特征摘要】
US 1998-3-3 60/0766591．药用组合物，它含有作为活性成分的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠和作为助溶剂的螯合剂。2．根据权利要求1的药用组合物，其中所述螯合剂是至少一个化合物，其选自柠檬酸、乙二胺四乙酸、多磷酸以及它们的盐。3．根据权利要求1的药用组合物，其中所述螯合剂是柠檬酸钠。4．根据权利要求1的药用组合物，其中所述螯合剂的量是活性成分的相当的酸量的1％-400％(w/w)。5．根据权利要求3的药用组合物，其中柠檬酸钠的量是活性成分的相当酸量的10％-100％(w/w)。6．根据权利要求1的药用组合物，除所述活性成分和该螯合剂外，它是无盐的。7．根据权利要求1的药用组合物，它是通过冷冻干燥的。8．根据权利要求7的药用组合物，它还包括至少一个作为稳定剂的化合物，其选自固体糖和糖-醇。9．根据权利要求8的药用组合物，其中所述稳定剂是至少一个化合物，其选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖。10．根据权利要求8的药用组合物，其中所述稳定剂是甘露醇。11．根据权利要求8的药用组合物，其中所述稳定剂的量是活性成分的相当酸量的40％-500％(w/w)。12．冻干组合物，它含有作为活性成分的[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)-2-乙基-1-(苯甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸钠、稳定剂和助溶剂。13．权利要求12的组合物，其中所述助溶剂是至少一个化合物，其选自柠檬酸、乙二胺四乙酸、多磷酸以及它们的盐；而所述稳定剂是选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖中的至少一个化合物。14．权利要求12的组合物，其中所述助溶剂是柠檬酸钠二水合物或EDTA二钠；所述稳定剂是甘露醇。15．权利要求12的组合物，其中相对于每活性成分的相当酸的量，所述稳定剂以1％-100％(w/w)量存在，助溶剂以50％-200％(w/w)量存在。16．权利要求12或13或14或15中任一项的组合物，除活性成分、助溶剂和稳定剂外，它是无盐的。17．制备本发明药物制剂的方法，其包括步骤a)将含有[[3-(2-氨基-1,2-二氧乙基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：WL康菲尔，H泰，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]