使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物以及这种组合物用于对皮肤进行局部应用治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常例如人类的红斑痤疮。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法
本专利技术主要涉及包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物和用于对皮肤局部应用治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常例如人类的红斑痤疮。技术背景红斑痤疮是常见的但对之知之甚少的脸部皮肤疾病，在美国估计超过一千四百万人患有这种疾病。红斑痤疮的特点在于变红、红疹、丘疹、脓疱、毛细血管扩张、面部浮肿、眼睛病变、以及当发展到最后最严重的情况时，会发生组织和皮脂腺增生导致肥大性酒渣鼻。肥大性酒渣鼻可以表现为红色的、凸出的蜘蛛状的血管、肿胀或者类似于粉刺的皮疹。肥大性酒渣鼻是鼻端部的鲜红色的过度生长，具有过度生长的血管和可调整性。肥大性酒渣鼻是红斑痤疮由于未知原因造成的异常恶化。眼部病变是常见的，包括轻度的结膜炎、灼伤和沙眼。睑炎是一种最常见的眼科现象，是眼睑边缘非溃疡性的病况。四种常见的亚类之间代表性的区别是：(1)红斑血管扩张型红斑痤疮、(II)丘疹脓疱性的红斑痤疮、(III)增生肉芽肿玫瑰斑、和(IV)眼红斑痤疮。血管的变红和调节机制对红斑痤疮的发病机理是非常重要的。变红的过程是从一部分变红发展成持久的毛细血管扩张。毛细血管扩张是毛细管和小血管的扩张。使用红外摄影术研究毛细血管扩张，结果显示红斑痤疮中的颜色变化(即皮肤出现红色；还可以被描述为变红)是非肌肉毛细管和微静脉扩张造成的，这与之前已经建立起来的理论是一致的。日光照射、炎热的天气、热水浸泡、高湿度、出汗、运动、情绪负荷、辛辣的食物、血管扩张刺激、酒精饮料会加重红斑痤疮的症状。虽然对红斑痤疮的起因知之甚少，但是已经提供了许多理论。例如，这些假设包括胃肠道原因、心理学原因、传染性原因、气候原因和免疫学原因。常常被提到的发病机理理论是由于在患有红斑痤疮的病人体内存在毛囊蠕形螨。这种生物以皮脂为食，并且，有时候蠕形螨属传染病的治疗会改善红斑痤疮。但是，根据活组织检查报告，毛囊蠕形螨仅仅在一些种类中存在。同样，还可以假设会造成这种疾病的细菌，但是还没有持续性发现同一种细菌。虽然气候(具体的说，暴露在太阳下或者寒冷等极端环境下)可以对这些疾病的进程带来一些影响，但是气候的确切作用并不是很明确。同样的，尽管已经提议自身免疫过程，并且已经在患有红斑痤疮慢性发炎的患者身上发现组织固定的免疫球蛋白，但是并没有发现其他证据。还有一些其他实验证据表明红斑痤疮可以表现为一种过敏性反应。因此，由于单一假设似乎不足以解释红斑痤疮病人中观察到的血管变化和炎症性反应，因此本疾病的发病机理并不清楚。红斑痤疮和红斑痤疮的治疗和有效的治疗剂已经在很多综述文章中进行了描述，所述文章例如Scheinfeldetal.，Areviewofthediagnosisandtreatmentofrosacea(红斑痤疮诊断和治疗方法综述).PostgradMed122：139-43(2010)；Webster，Rosacea.MedClinNorthAm(北美临床医学)93：1183-94(2009)；KennedyCarneyetal.，Rosacea：areviewofcurrenttopical，systemicandlight-basedtherapies(红斑痤疮：现有的局部、全身和基于光的治疗).GItalDermatolVenereol144：673-88(2009)；Culpetal.，Rosacea：Areview.P&T34：38-45(2009)；Barcoetal.，Rosacea.ActasDermosifiliogr99：244-56(2008)；VanZuurenetal.，Systematicreviewofrosaceatreatments(红斑痤疮治疗的综述).JAmAcadDermatol56：107-15(2007)；Buechner，Rosacea：anupdate.Dermatology210：100-108(2005)；以及Bikowskietal.，Rosacea：wherearewenow？JDrugsDermatol3：251-261(2004).目前，红斑痤疮可以通过口服或者局部使用抗生素(例如，四环素、克林达霉素林可霉素、红霉素)、以及维生素A、水杨酸、氧化锌、抗真菌剂或者类固醇治疗。红斑痤疮另一个已知的治疗方法是甲硝哒唑(一种抗原生动物药和抗菌剂)和百灭宁(一种拟除虫菊酯)，其可以单独使用或者与口服13-顺式视黄酸(异维甲酸)一起使用。(参见Signore，Cutis，56：177-79(1995)).然而，已经发现甲硝哒唑对皮肤发红、毛细血管扩张和变红无效。能够有效抑制变红的药物包括，例如，羟甲丙基甲基麦角酰胺、抗炎吲哚酸、可乐宁、阿斯匹林、异丙嗪、心得安、地西泮和甲腈咪胍。(参见Guarrera，etal.，ArchDermatolRes，272：311-16(1982)).此外，美国专利第5,952,372号公开了使用口服或者局部应用双氢除虫菌素治疗红斑痤疮的方法，并且，美国专利第5,932,215号公开了降血钙素基因有关的肽(CGRP)(一种P物质拮抗剂)作为组合物在分散性红疹和红斑痤疮中治疗皮肤发红方面的应用。通常，患有红斑痤疮的病人的皮肤是非常敏感的，因此，在对红斑痤疮进行治疗时非常容易刺痛皮肤。事实上，大多数患有红斑痤疮的病人常常会抱怨在使用治疗组合物、化妆品、香水或者日光浴之后皮肤会觉得刺痛、发烫并刺痒，这是由于他们的脸部皮肤对化学品和物理刺激非常脆弱。(参见Plewig，G.andKligman，A.M.，″AcneandRosacea″，p.435(2ded.1993)).肥皂、含酒精的清洁剂、染料和收敛剂、研磨剂和脱皮试剂都具有潜在的刺激因此应当避免。因此，减少用来治疗红斑痤疮的组合物的刺激被认为是一个特殊问题。更加难以治疗的是，在对患有红斑痤疮并发播散性痤疮的病人进行治疗时受到的刺激。一般地，配制产品使其不含有刺激成分，例如活性物质、表面活性剂乳化剂和芳香剂。但是，当采取这一策略时，必须要对这些成分的功效进行妥协。因此，这里对适用于局部应用的组合物和治疗这种疾病的方法存在需要，所述组合物和方法是有效的、耐受性好、或者无刺激性的、稳定的，并且不会造成致痤疮/致粉刺反应。本专利技术的组合物和方法解决了本领域内长期存在的需要。
技术实现思路
这里提供的是通过对患有皮肤疾病或者异常的病人给药治疗有效量的一种或者一种以上(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、或者更多的)抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常与皮肤抗微生物肽形成异常、发展异常或者二者有关。这里还提供了包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物，用于治疗与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和异常。在任意使用的方法或者组合物中，所述皮肤疾病和异常与皮肤抗微生物肽的形成失调、过程失调或者二者皆失调有关，这些皮肤疾病和异常包括，但是不局限于红斑痤疮、牛皮癣、粉刺、特异反应性皮炎、皮下脂溢性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口、和溃疡。本领域普通技术人员可以理解用于本专利技术的方法和组合物可以用于治疗任何皮肤疾病和异常，其中，与正常皮肤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.03 US 61/310,1681.一种组合物在制备用于治疗患者中与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和紊乱的药物中的应用，该组合物包括浓度为1％(按重量计算)的锌盐、浓度为1.5％(按重量计算)的咖啡因、浓度为15％(按重量计算)的甘油、以及浓度为0.1-0.5％(按重量计算)的抗微生物肽螯合化合物，其中所述抗微生物肽螯合化合物是阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖，其能够通过库伦相互作用螯合或者结合所述抗微生物肽，并且其中所述与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和紊乱选自由红斑痤疮，牛皮癣，粉刺，和特应性皮炎所组成的组中，且其中所述组合物不含有铝或者铝离子。2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述被化合物螯合的抗微生物肽是阳离子性抗微生物肽；所述阳离子性抗微生物肽已经被存在于皮肤、外泌汗腺、毛球细胞和皮脂腺细胞中的内源蛋白酶、在汗水和皮脂中的内源蛋白酶或者在皮肤表面上的内源蛋白酶或者其组合水解。3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述被化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类cathelicidin多肽。4.根据权利要求2所述的应用，其中，所述被化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类防御素多肽。5.根据权利要求2所述的应用，其中，所述被化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类dermicidin多肽。6.根据权利要求3所述的应用，其中，所述人类cathelicidin多肽选自由cathelicidin多肽hCAP18和cathelicidin多肽LL-37所组成的组中。7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述cathelicidin是LL-37。8.根据权利要求4所述的应用，其中，所述人类防御素多肽选自由α防御素和β防御素所组成的组中。9.根据权利要求1所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖包括一个或者一个以上的下列抗衡离子：碱离子、碱土离子或者过渡金属离子；铵离子；碳水化合物或者具有胺基的碳水化合物衍生物的质子化形式；季铵阳离子；或者其任何组合。10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖选自由硫酸葡聚糖，其盐和其复合物；硫酸软骨素，其盐和其复合物；戊聚糖聚硫酸(pentosanpolysulfate)，其盐和其复合物；硫酸蔗糖，其盐和其复合物；岩藻依聚糖(fucoidan)，其盐和其复合物；硫酸化半乳聚糖，其盐和其复合物；硫酸淀粉，其盐和其复合物；硫酸纤维素，其盐和其复合物；硫酸化葡聚糖；和其任何组合。11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述硫酸葡聚糖是硫酸葡聚糖钠。12.根据权利要求10所述的应用，其中，所述硫酸蔗糖是除了硫酸蔗糖铝之外的任何硫酸蔗糖。13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述硫酸蔗糖是八硫酸蔗糖。14.根据权利要求1所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖具有的分子量至少是100克每摩尔。15.根据权利要求1所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖具有的分子量在100到100,000克每摩尔之间。16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖具有的分子量在100到25,000克每摩尔之间。17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述阴离子型硫酸化的或多硫酸化的单糖、二糖或多糖具有的分子量在100到10,000克每摩尔之间。18.根据权利要求1所述的应用，其中，所述抗微生物肽螯合化合物进一步结合或者螯合肝素结合生长因子和细胞因子，所述生长因子和细胞因子选自由成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子所组成的组中。19.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物的特征在于局部给药。20.根据权利要求19所述的应用，其中，所述组合物被配制为适用于局部给药的溶液、混悬液、凝胶、乳膏剂、乳化液、洗液、喷雾剂、软膏剂、贴片、组织织物、擦剂、肥皂、糊状物、烟雾剂或者面膜。21.根据权利要求19所述的应用，其中，所述组合物被配制为适用于局部给药的水凝胶、微乳化液或者纳米乳化液。22.根据权利要求20所述的应用，其中，所述抗微生物肽螯合化合物以按重量计0.1％、0.25％或0.5％的浓度被配制到局部应用的制剂中。23.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物不含有选自以下所组成的组中的阳离子聚合物：阳离子性多糖、阳离子性纤维素、糖类和合成的阳离子单体的阳离子性共聚物、阳离子性聚亚烷基亚胺、和阳离子性乙氧基聚亚烷基亚胺。24.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物进一步包括一种或者一种以上其他的活性成分。25.根据权利要求24所述的应用，其中，一种或者一种以上其他的活性成分包括一种血管收缩剂。26.根据权利要求1所述的应用，其中，所述锌盐选自由硫酸锌、氯化锌、氨基乙酸锌、葡糖酸锌、组氨酸锌、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸锌(锌PCA)、亚油酸锌盐、亚麻酸锌盐、壬二酸锌盐、锌肽、氧化锌和其组合所组成的组中。27.根据权利要求1所述的应用，其中，所述患有皮肤疾病或者紊乱的患者在皮肤中或在皮肤表面上具有与正常皮肤相比提高水平的cathelicidin。28.根据权利要求1所述的应用，其中，所述患有皮肤疾病或者紊乱的患者在皮肤中或在皮肤表面上具有与正常皮肤相比提高水平的防御素。29.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物的特征在于，其中给药数量、给药剂量、给药频率以及治疗持续时间适用于患有皮肤疾病或者异常的患者，并且足够降低一种或者一种以上与皮肤...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·德莱赫，
申请(专利权)人：新科蒂斯公司，
类型：
国别省市：