(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的制造方法技术

在本发明专利技术中，通过使1,2-二醇类在有机碱的存在下、根据需要进一步在氟化物离子源的存在下与磺酰氟(SO2F2)反应，可以制造(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的开环氟化物[式中，Me表示甲基，R1表示烷基或取代烷基，P1和P2分别表示羟基的保护基，X+表示质子、质子化的有机碱等]。与以往的制造方法相比，本发明专利技术的制造方法的工序数少、并且还同时满足作为工业上的制造方法的要件(高收率、再现良好)。所得到的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体可以作为具有抗病毒活性的2’-C-甲基-2’-氟-2’-脱氧胞苷的重要中间体加以利用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的制造方法。
技术介绍
关于(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类的制造方法已经有若干报道，然而任意一种制造方法中，氟原子向2位上立体选择性的导入均为重要的课题。作为也适合大规模的制造的导入氟原子的方法，可列举向环状硫酸酯体的开环氟化(专利文献1、专利文献2、非专利文献1)，其从原料底物1,2-二醇类经过三个工序(第1工序，环状亚硫酸酯化；第2工序，氧化；第3工序，开环氟化)可以得到(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的开环氟化物[参照方案1，其中Me表示甲基，Et表示乙基，X+表示质子、质子化的有机碱、金属阳离子、四烷基铵或三(二烷基氨基)锍，Bz表示苯甲酰基]。此外，作为其的改良方法，还报道了通过使用磺酰氯或1,1’-磺酰二咪唑将1,2-二醇类直接转换为环状硫酸酯体，从原料底物经过两个工序(第1工序，环状硫酸酯化；第2工序，开环氟化)可以得到开环氟化物。然而，为了以高收率、再现良好地得到开环氟化物，适宜使用前者由三个工序构成的制造方法，而并不是经过两个工序的改良方法。方案1另一方面，本申请人公开了利用磺酰氟(SO2F2)和有机碱的组合(根据需要在“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”的存在下进行)的醇类的脱羟基氟化反应(专利文献3)。现有技术文献专利文献<br>专利文献1：国际公开2008/045419号小册子专利文献2：国际公开2006/031725号小册子专利文献3：日本特开2006-290870号公报非专利文献非专利文献1：J.Org.Chem.(美国)，2009年、第74卷、第6819-6824页
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于提供一种(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的工业上的制造方法。在以往的经历向着环状硫酸酯体开环氟化的制造方法中，如果要满足作为工业上的制造方法的要件(高收率、再现良好)的话，就很难同时实现短工序化。短工序化与操作的简单化、废物的减少息息相关，从工业上的观点出发能够期待高生产率、成本的削减。因此，即使在本专利技术中作为对照的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的工业上的制造方法的开发中，也强烈希望与以往的制造方法相比工序数减少。另外，没有报道过磺酰氟作为本专利技术的原料底物1,2-二醇类的环状硫酸酯化剂起作用，进而对接下来能够以多米诺反应的方式进行至开环氟化也没有任何报道。用于解决问题的方案本专利技术人等立足于上述课题，经过深入研究，结果发现通过使1,2-二醇类在有机碱的存在下与磺酰氟反应，可以制造(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的开环氟化物。作为原料底物，优选1,2-二醇类的酯部位为甲酯或乙酯的醇类，进而优选4位和5位的两个羟基同时被异亚丙基保护的醇类，其容易大规模获得。此外，进一步优选在选自氟化氢、“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”、金属氟化物、四烷基氟化铵、“由四烷基氟化铵和氟化氢形成的络合物”或三(二烷基氨基)锍二氟三烷基甲硅烷中的氟化物离子源的存在下进行反应，能够以高收率、再现良好地得到开环氟化物。就此处得到的开环氟化物而言，通过以专利文献1、专利文献2或非专利文献1作为参考进行同样的转换反应，可以收率良好地得到所期望的(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类。由此，发现一种(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的非常有用的制造方法，从而完成了本专利技术。即，本专利技术包括[专利技术1]至[专利技术4]，提供一种(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的工业上的制造方法。[专利技术1]一种制造通式[2]所示的开环氟化物的方法，其通过使通式[1]所示的1,2-二醇类在有机碱的存在下与磺酰氟(SO2F2)反应，来制造通式[2]所示的开环氟化物，式中，Me表示甲基，R1表示烷基或取代烷基，P1和P2分别表示羟基的保护基，Y+表示质子或质子化的有机碱。[专利技术2]一种制造通式[3]所示的开环氟化物的方法，其通过使通式[1]所示的1,2-二醇类在有机碱和氟化物离子源的存在下与磺酰氟(SO2F2)反应，来制造通式[3]所示的开环氟化物，所述氟化物离子源选自氟化氢、“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”、金属氟化物、四烷基氟化铵、“由四烷基氟化铵和氟化氢形成的络合物”或三(二烷基氨基)锍二氟三烷基甲硅烷，式中，Me表示甲基，R1表示烷基或取代烷基，P1和P2分别表示羟基的保护基，X+表示质子、质子化的有机碱、金属阳离子、四烷基铵或三(二烷基氨基)锍。[专利技术3]一种制造通式[5]所示的开环氟化物的方法，其通过使通式[4]所示的1,2-二醇类在有机碱的存在下与磺酰氟(SO2F2)反应，来制造通式[5]所示的开环氟化物，式中，Me表示甲基，R2表示甲基或乙基，Y+表示质子或质子化的有机碱。[专利技术4]一种制造通式[6]所示的开环氟化物的方法，其通过使通式[4]所示的1,2-二醇类在有机碱和氟化物离子源的存在下与磺酰氟(SO2F2)反应，来制造通式[6]所示的开环氟化物，所述氟化物离子源选自氟化氢、“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”、金属氟化物、四烷基氟化铵、“由四烷基氟化铵和氟化氢形成的络合物”或三(二烷基氨基)锍二氟三烷基甲硅烷，式中，Me表示甲基，R2表示甲基或乙基，X+表示质子、质子化的有机碱、金属阳离子、四烷基铵或三(二烷基氨基)锍。与以往技术相比，本专利技术具有下述优点。本专利技术中，明确得知：磺酰氟作为1,2-二醇类的环状硫酸酯化剂发挥作用，由于在该过程中副产的氟化物离子(以与有机碱形成的盐的方式存在)使开环氟化以多米诺反应的方式连续地进行(通过进一步在氟化物离子源的存在下反应，从而顺利地进行)(参照方案2)。因此，从原料底物1,2-二醇类经过一个工序可得到(2R)-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯类前体的开环氟化物。进而，通过采用合适的原料底物和反应条件能够以高收率、再现良好地得到开环氟化物。方案2与专利文献1、专利文献2和非专利文献1的以往的制造方法相比工序数少，并且还同时满足作为工业上的制造方法的要件。此外，即使使以苯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.03 JP 2010-127561;2010.12.21 JP 2010-283921.一种制造通式[2]所示的开环氟化物的方法，其通过使
通式[1]所示的1,2-二醇类在有机碱的存在下与磺酰氟(SO2F2)
反应，来制造通式[2]所示的开环氟化物，
式中，Me表示甲基，R1表示烷基或取代烷基，P1和P2分别
表示羟基的保护基，Y+表示质子或质子化的有机碱。
2.一种制造通式[3]所示的方法，其通过使通式[1]所示的
1,2-二醇类在有机碱和氟化物离子源的存在下与磺酰氟(SO2F2)
反应，来制造通式[3]所示的开环氟化物，所述氟化物离子源选
自氟化氢、“由有机碱和氟化氢形成的盐或络合物”、金属氟化
物、四烷基氟化铵、“由四烷基氟化铵和氟化氢形成的络合物”
或三(二烷基氨基)锍二氟三烷基甲硅烷，
式中，Me表示甲基，R1表示烷基或取代烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：石井章央，名仓裕力，鹤田英之，
申请(专利权)人：中央硝子株式会社，
类型：
国别省市：