描述了用于通过经鼻途径施用低浓度纳曲酮的液体制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于经鼻施用阿片样物质拮抗剂类的药物的组合物领域。现有技术阿片样物质是取决于所使用的药物物质产生具有不同效力程度的镇痛和抗伤害感受反应的药物。存在许多阿片样物质和/或阿片类的药物物质，例如吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、曲马多、可待因、丁丙诺啡、羟考酮、美沙酮。在临床使用中，该类的所有药物通过引发镇痛作用和以多种方式产生与治疗预期不相关的被分组到总的术语“不利作用”下的其他作用的能力表征。即使需要阿片样物质控制疼痛，依据患者耐受差的这些不利作用的强度 和严重度，这些不利作用的存在通常导致阿片样物质的治疗中断。已知具有阿片样物质的制剂的所有药理学作用都归因于阿片样物质与被称为“阿片样物质受体”的特定受体的相互作用的药效动力学作用。由于受体的双重构象，与受体的结合引发抑制性和兴奋性性质的作用的激活；这些作用与通常具有镇痛作用(有用的、抗伤害感受的表现)和不利作用(有害的、兴奋性的表现)的混合的临床表现强烈相关。现在不利作用的存在被详实地记录在文献中，其中描述了症状及其频率的变化；无论何时患者使用阿片样物质类的药物，不利作用的存在总是统计学上显著的，正如与不利作用的存在相关地，治疗中断的水平也是统计学上显著的，尤其是如果存在例如呕吐、头晕和感觉上的定向障碍的症状的话。虽然不利作用的存在可被预测，但对于所引发的症状的类型以及对于所述症状被体现的强度都展现出单独的范围。文献中陈述的不利作用存在下的治疗仅有三种选择暂停施用药物、用可控制症状的药物补充治疗方案、将阿片样物质分子改换为等效镇痛剂量(阿片样物质的转换或轮换)。以下是最常见的不利作用-困倦这是一种通常体现在服用阿片的早期阶段的作用，对该作用的耐受在最初的3-4天形成。该作用可伴随有感觉上的困惑和头晕。如果困倦持续长的时间且过多，则这可能是对于使用阿片样物质的错误提示的征兆，因为如果疼痛不是阿片样物质敏感性的，则非镇痛药理学作用增强。-尿潴留有时尿导管插入或使用微剂量的纳洛酮可能证明是必要的。存在耐受形成。-便秘耐受未形成且最常见的副作用是通常最使人不愉快的一种。检查不存在肠闭塞(intestinal occlusion)是必要的。用排泄物软化剂、湾药和水合剂治疗便秘。一些工作已报道了通过使用口服纳洛酮来改善(Kreek MJ.)。-恶心和呕吐前庭刺激加强了这些作用。其发生在5-15%的伴随快速形成耐受的病例中。阿片通过三重作用机制产生这些作用。其直接作用于球-中脑的化学受体区域，激活呕吐中枢这部分可被氟哌唳醇(O. 5-lmg/l-2次/天)或丙氯拉嗪(5. 10mg/2-3天)或皮质甾类控制。对前庭中枢的作用导致行走时的呕吐对于这一部分-针对头晕和晕动病的药物例如经皮肤的东莨菪碱具有一定程度的功效-存在减少的对胃复安(IOmg持续3天)响应的胃运动。如果存在明显的对吗啡的不耐受，其可被在更小的程度上产生该作用的美沙酮取代。-瘙痒产生该症状的作用机制是未知的。其好像由受体介导并且/或者被小剂量的纳洛酮拮抗。用于减轻瘙痒的有效药物是羟嗪；局部麻醉剂、皮质留类和抗组胺剂不是那么有用。但是，如果服用过多剂量的话，可形成用药过多“并发症”的病症，产生具有可到达昏迷的感觉状态的改变的镇静作用和具有呼吸和续发率的严重减少、呼吸缓慢和/或长时间的呼吸暂停的对呼吸的作用。使用阿片样物质拮抗剂类的药物治疗代表医疗紧急情况的这些并发症；这包括纳洛酮和纳曲酮分子；这些药物通常被静脉内施用，伴随有与该施用途径有关的所有风险和并发症；这些产品的过量或错误施用可导致可能是严重的(可能发生在例如以长时间使用 阿片样物质或以高剂量使用阿片样物质的人身上，发生在例如药物成瘾中或患肿瘤性疼痛的使用者身上的一些事情)并可导致严重损伤(例如，心脏的快速性心律失常、肺水肿、严重的精神运动性激动)的戒断综合征的形成。专利申请WO 00/62757描述了用于口服或经鼻施用阿片样物质拮抗剂的组合物，且特别地描述了纳洛酮的液态溶液，其中有效成分以O. 5-5% w/v的浓度存在。意大利专利申请MI2001A000907报道了非常低剂量的纳曲酮在用阿片样物质治疗的患者中的使用以减轻其不被期望的副作用；以用于口服途径的制剂同时施用阿片样物质和阿片样物质拮抗剂。但是，明显地，具备用于通过经鼻途径施用低浓度的阿片样物质拮抗剂的制剂是极为有益的。专利技术概述描述了用于通过经鼻途径施用低剂量的纳曲酮的液态溶液的药物制剂。专利技术详述令人惊奇地，发现通过经鼻途径施用低剂量的液态溶液形式的纳曲酮是可能的，对于减轻由施用阿片样物质引起的和在其过多摄取的病例中的不被期望的副作用都具有优极佳的结果。根据本专利技术的低剂量是指I % (w/v)以下的剂量。根据本专利技术的用于经鼻施用的液体制剂包含O. 001-1.0% (w/v)，优选地O. 005-0.5% (w/v)，更优选地O. 005-0. 02% (w/v)之间的量的纳曲酮(通常以盐酸盐的形式)。根据本专利技术的液态溶液通常是水溶液或水-醇溶液，其中优选所述醇是约5 % (w/v)的量的乙醇。另外，该溶液包含缓冲液，缓冲液的用途是维持pH处于阿片样物质拮抗剂为盐形式例如盐酸盐的值。这些缓冲液可选自以下柠檬酸/柠檬酸钠、柠檬酸/氢氧化钠、磷酸氢二钠/柠檬酸、磷酸氢二钠/磷酸二氢钾、乙酸/乙酸钠缓冲液。用于该类型的组合物的赋形剂包括抗微生物防腐剂、增加张力的剂和增加溶液粘度的剂(增粘剂)。在抗微生物防腐剂中，我们可提及苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇或其混合物；优选地为O. 005-0. 50% (w/v)，优选地O. 005-0. 30% (w/v)，更优选地 O. 01-0. 1% (w/v)之间的量。增加张力的剂是例如氯化钠、葡萄糖、乳糖或其混合物；优选地为O. 1-5. 0% (w/V),优选地O. 1-2. 0% (w/v),更优选地O. 1-0. 9% (w/v)之间的量。增粘剂可选自羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶或其混合物；优选地为0.01-2.0%(w/v),优选地 O. 02-1. O % (w/v),更优选地 O. 05-0. 5% (w/v)之间的量。按照对于制备用于经鼻应用的溶液所采用的标准技术制备根据本专利技术的制剂。将下列物质溶解在给定量的水中防腐剂、用于缓冲液的盐、用于增强重量克分子渗透浓度的剂，且然后是增粘剂。当所获得的溶液澄清时，溶解有效成分并用水将溶液补足到所需体积。以下提供了可能的根据本专利技术的制剂的一些实施例。实施例I·如下进行，以制备IOOml的溶液在搅拌下，将Iml的2% w/v的苯扎氯铵溶液、O. 14g的无水柠檬酸、O. 37g的二水合柠檬酸钠和O. 72g的氯化钠加入到50ml水中。当这些组分已完全溶解时，加入O. Ig的羟丙甲纤维素并继续搅拌直到获得澄清的溶液。最后加入O. Ig的盐酸纳曲酮直到完全溶解。用水将所获得的溶液的体积补足到100ml，并过滤(如必要的话)。定性-定暈组成羟丙基甲基纤维素O. 2% w/v苯扎氯铵O. 02 % w/v无水柠檬酸O. 14% w/v二水合柠檬酸钠O. 37% w/本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯托·安杰利，威廉姆·拉法埃利，玛丽亚·阿黛尔·里加蒙蒂，
申请(专利权)人：L莫尔特尼及阿利蒂兄弟联合股份公司，
类型：
国别省市：
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