本发明专利技术公开了一种卡贝缩宫素的合成方法，该方法先分别合成中间体I：4-Bromobutyryl-Tyr(me)-Ile-OH、中间体II：H-Gln(trt)-Asn(trt)-Cys(trt)-ome和中间体III：H-Pro-Leu-Gly-NH2，中间体I、中间体II和中间体III在溶剂中，缩合剂存在下缩合成未成环产品IV，最后在碱性条件下加入催化剂环化，得到卡贝缩宫素。本发明专利技术液相合成缩宫素的方法得率85％以上，产品纯度80％以上，杂质易于去除，具有显著的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种多肽药物的合成方法，尤其涉及卡贝缩宫素的合成方法。
技术介绍
产后出血是全球孕妇患病和死亡的最主要原因，每年导致125，000名孕妇死亡及 2,000万名妇女患病，也是目前中国孕产妇死亡的首位原因，其发病率占分娩总数的2% 3% (徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期，2940 四41)。近年来随着剖宫产率上升，手术并发症越来越被重视，剖宫产术产后出血率高达19. 8% (高素云等，《世界中西医结合杂志》，2009年第4卷第9期，665 666)。引起产后出血的主要原因为宫缩乏力，占70% 80% (徐玲等，《实用医学杂志》， 2007年第23卷第18期，2940 2941)。降低发病率及病死率的关键在于及早预防产后子宫收缩乏力性出血。剖宫产手术中由于宫缩乏力、子宫切口撕裂损伤宫旁血管丛、胎盘粘连或植入、凝血功能异常等导致大出血，是剖宫产手术最危险的并发症，如何有效控制术中出血量是产科医生面临的问题(于爱芳，《实用临床医药杂志》，2009年第13卷第9期，82 83)。目前产后出血的治疗方法有按摩子宫，子宫收缩药物的应用，如缩宫素、麦角新碱、米索、卡孕栓，以及宫腔纱条填塞法，但有时效果不佳，需给予结扎或栓塞子宫动脉或髂内动脉，甚至子宫次全切或子宫切除术(徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期， 2940 2941)。缩宫素又名催产素，是最古老、临床使用最广泛的促宫缩剂，但其半衰期仅 4 lOmin，体内作用时间短，需持续静滴或多次重复给药。当体内缩宫素受体位点饱和后， 增加药量不再产生促宫缩作用，收缩子宫下段作用不明显，大量使用可致水中毒(于爱芳， 《实用临床医药杂志》，2009年第13卷第9期，82 83)，部分患者对缩宫素不敏感，效果较差。子宫肌瘤是女性生殖器官肿瘤中最常见的良性肿瘤，全子宫切除是传统的手术方式。腹腔镜技术是近年发展的微创治疗手段，可为女性保留子宫，但由于子宫的血流丰富， 出血多仍是限制其应用的关键，甚至导致中转开腹。常用的促进子宫平滑肌收缩的方法是在子宫肌层注射催产素，有时术中需补充静脉滴注催产素，但收效甚微(沈怡等，《中国妇幼保健》，2010年第25卷，414 416)。卡贝缩宫素(Carbetocin)，S卩催产素，是近年来新兴的长效催产素受体激动剂，是一种人工合成的缩宫素类似物，具有起效迅速、作用强效持久、使用便捷等特点，适合抢救用药。临床通常静脉给药，静脉注射后2分钟即产生促宫缩作用，对子宫体及子宫下段均有强烈收缩作用，半衰期40 50分钟，是缩宫素的10倍。静推后作用可持续60 120分钟(于爱芳，《实用临床医药杂志》，2009年第 13卷第9期，82 8 。卡贝缩宫素可以在体内引起与天然激素相似的生理活性，使子宫收缩同步化、规律化和收缩增强并且延长收缩时间。在预防产后出血方面得到了一定范围的应用并收到了良好的效果(沈怡等，《中国妇幼保健》，2010年第25卷，414 416)。在高危病例预防性用药效果更好，明显降低产后出血，减少术后发病率，是更好的用药模式。产后静脉滴注缩宫素的同时静脉注射或子宫肌层、臀部肌内注射卡贝缩宫素可更有效预防产后出血，且无明显不良反应，值得基层医院推广(黄淑华等，《临床合理用药》，2010年5月第3 卷第9期，83 84)。无论是腹腔镜下子宫肌瘤剔除术还是开腹子宫肌瘤剔除术术中应用卡贝缩宫素均可有效促进子宫收缩，减少术中出血量(沈怡等，《中国妇幼保健》，2010年第25卷，414 416)。徐玲等的研究表明卡贝缩宫素用于预防及治疗产后出血具有显著疗效，产后出血的发生率及产后2、对小时平均出血量均明显少于对照组，治疗性用药组93%有效(徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期，2940 2941)。高素云等进行了一项比较缩宫素和卡贝缩宫素治疗效果的临床研究，对照组16例有效，无效7例；治疗组20例有效， 无效2例。观察组产后出血发生率、术中及产后M小时出血量均明显优于对照组。卡贝缩宫素用于预防及治疗产后出血有显著疗效(高素云等，《世界中西医结合杂志》，2009年第4 卷第9期，665 666)。郑涛等进行了一项卡贝缩宫素预防妊娠合并子宫肌瘤剖宫产后出血的随机对照临床研究，结果显示卡贝缩宫素能加强和保持合并子宫肌瘤的妊娠子宫的收缩，减少产后出血，可选择做为预防产后出血的一种新的药物治疗措施(郑涛等，《中国新药与临床杂志》，2009年12月，第观卷第12期，925 928)。王静芳比较了卡贝缩宫素和缩宫素预防妇女剖宫产术后出血的效果，卡贝缩宫素组产妇术中、产后2小时、产后M小时出血量均显著小于缩宫素组；缩宫素组产后出血发生率为12%，卡贝缩宫素组产后出血发生率为4%，卡贝缩宫素组产后出血的发生率低于缩宫素组(王静芳，《实用医技杂志》，2010 年1月第17卷第1期，52 53)。然而由于价格贵，卡贝缩宫素目前还没有常规用药(于爱芳，《实用临床医药杂志》，2009年第13卷第9期，82 83)。临床试验中静脉注射卡贝缩宫素后常发生(10-40% )的是恶心、腹疼、瘙痒、面红、呕吐、热感、低血压、头痛和震颤，不常发生(1-5%)的不良事件包括背疼、头晕、金属味、贫血、出汗、胸痛、呼吸困难、寒战、心动过速和焦虑。这些不良事件发生的形式和频率都与硬膜外或腰麻下进行剖腹产术后给予催产素时观察到的相同。另外卡贝缩宫素和催产素一样也可用于动、植物养殖，提高动物的受胎率和繁殖率，也可以作为促乳剂，提高动物的产奶量，用于果树起到催熟作用。能够人工大量合成卡贝缩宫素，满足临床预防和治疗产后出血的需要具有重大意义，也利于拓展其在其他领域的用途。专利ES2115543A1公开了一种卡贝缩宫素的制备方法(Process for obtaining carbetocinand its pharmaceuticalIy acceptable addition salts or complexes)，^il 括1)合成主肽链结构，N末端氨基与4-氯丁酸连接，2)半胱氨酸巯基脱保护基团，同时断开多肽链与树脂的连接，3)碱性条件下通过巯基的亲核进攻反应形成成硫醚键进行分子内的环化。利用多肽固相合成法的HOBt/DIC体系获得4-chlorobutyl-Tyr (OMe)-Ile-Gln-A sn-Cys (Trt) -Pro-Leu-Gly-PAL-Nle-pMBHA,然后裂解得到线性肽，4-chlorobutyl-Tyr (0M e) -Ile-Gln-Asn-Cys (Trt) -Pro-Leu-Gly-NH2,再采用 NaOH、LiOH, NaHCO3> DIEA、DMAP 等碱性试剂环化得到卡贝缩宫素。专利CS860M61公开了一种卡贝缩宫素的合成方法，利用多肽固相合成法合成 Z-Ile-Gln-Asn-Cys zl)-Pro-Leu-Gly-NH2 线性肽，氢化得到 Ile-Gln-Asn-Cys(Bz D-Pro-Leu-Gly-NH2,再和BrCH2CH2CH2COOH反应使半胱氨酸的巯基形成硫醚键，最后与 X-Tyr (OMe)-OH反应、脱保护得到卡贝缩宫素。中国专利(申请号2本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：汪家权，倪明敏，胡浩，汪剑，华虹，林彬彬，程贵青，
申请(专利权)人：杭州和锦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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