卡贝缩宫素的制备方法技术

本发明专利技术属于多肽药物制备方法技术领域，特别涉及卡贝缩宫素的制备方法。本发明专利技术的制备方法使用了新型的巯基保护氨基酸Fmoc-Cys((CH2)3COOAll)，反应效率高、反应条件温和。制备方法包括固相多肽合成法制备卡贝缩宫素树脂、卡贝缩宫素树脂酸解得到卡贝缩宫素粗品、卡贝缩宫素粗品纯化得到卡贝缩宫素纯品，其中固相多肽合成法制备卡贝缩宫素树脂的方法：(1)以氨基树脂为起始树脂载体，依次接入卡贝缩宫素氨基酸序列中相对应的Fmoc-保护氨基酸，得线形卡贝缩宫素树脂：(2)线形卡贝缩宫素树脂脱去侧链烯丙基；(3)脱去Fmoc保护，(4)环化反应得卡贝缩宫素树脂。本发明专利技术采用与接肽链相同的固相偶联反应进行环化，反应条件温和，环化率达到99.5％以上，产品收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于多肽药物制备方法
，特别涉及。
技术介绍
卡贝缩宫素(Carbetocin)是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素8肽类似物，其临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。不论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫迅速收缩，可在2分钟内达到一个明确强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续大约1个小时，因此足以预防刚生产后的产后出血。产后给予卡贝缩宫素后，在收缩的频率与幅度方面都比催产素为长。研究表明，当硬膜外或腰麻下剖腹产术后立即单剂量静脉给予卡贝缩宫素 100 μ g，在预防子宫张力不足和减少产后出血方面，卡贝缩宫素明显优于安慰剂。在产后的早期给予卡贝缩宫素也可以促进子宫的恢复。卡贝缩宫素具有以下的结构

【技术保护点】
１．卡贝缩宫素的制备方法，包括固相多肽合成法制备卡贝缩宫素树脂、卡贝缩宫素树脂酸解得到卡贝缩宫素粗品、卡贝缩宫素粗品纯化得到卡贝缩宫素纯品，其中固相多肽合成法制备卡贝缩宫素树脂的方法包括如下步骤：（１）以氨基树脂为起始树脂载体，依次通过偶联反应接入卡贝缩宫素氨基酸序列中相对应的Ｆｍｏｃ－保护氨基酸，得线形卡贝缩宫素树脂：Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ（（ＣＨ２）３ＣＯＯＲ）－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－氨基树脂其中，Ｃｙｓ的Ｆｍｏｃ－保护氨基酸为Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（（ＣＨ２）３ＣＯＯＲ），结构为：其中，Ｒ１～Ｒ４独立的为Ｈ或Ｃ１～Ｃ８烷基；（２）线形卡贝缩宫素树脂脱去侧链Ｒ：得到Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ（（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ）－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－氨基树脂；（３）脱去Ｆｍｏｃ保护得到：ＮＨ２－Ｔｙｒ（Ｍｅ）－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ（（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ）－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－氨基树脂；（４）环化反应得卡贝缩宫素树脂：

【技术特征摘要】
1.卡贝缩宫素的制备方法，包括固相多肽合成法制备卡贝缩宫素树脂、卡贝缩宫素树脂酸解得到卡贝缩宫素粗品、卡贝缩宫素粗品纯化得到卡贝缩宫素纯品，其中固相多肽合成法制备卡贝缩宫素树脂的方法包括如下步骤(1)以氨基树脂为起始树脂载体，依次通过偶联反应接入卡贝缩宫素氨基酸序列中相对应的Fmoc-保护氨基酸，得线形卡贝缩宫素树脂2.根据权利要求1所述的卡贝缩宫素的制备方法，其特征在于步骤(1)、(4)的偶联反应添加缩合试剂和活化试剂；缩合试剂选自N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二环己基碳二亚胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、2- (7-氮杂-IH-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸盐或O-苯并三氮唑-N，N，N'， N'-四甲基脲四氟硼酸酯；活化试剂选自1-羟基苯并三唑、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑。3.根据权利要求1所述的卡贝缩宫素的制备方法，其特征在于步骤(I)Fmoc-保护氨基酸的摩尔用量为氨基树脂中氨基总摩尔数的1. 2 6倍。4.根据权利要求1所述的卡贝缩宫素的制备方法，其特征在于步骤(1) 所述的 Fmoc-保护氨基酸分别为Rnoc-Gly-0H，Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys((CH2) 3C00R)，Fmoc-Asn-OH，Fmoc-Gln-OH...

【专利技术属性】
技术研发人员：文永均，郭德文，曾德志，王晓莉，
申请(专利权)人：成都圣诺科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：90