用于前房内药物递送的缓释储库式植入物制造技术

本发明专利技术提供一种供眼内使用以便治疗眼内压升高的缓释植入物，该植入物被构造用于对患有眼内压(IOP)升高的患者进行前房内或前玻璃体施用，所述植入物包含由聚合物包裹的抗高压剂的核心，所述聚合物限制所述抗高压剂从所述植入物进入所述患者眼中的流通率，并且所述植入物提供治疗有效量的所述抗高压剂进入眼中的线性释放率持续时间达14天与365天之间。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于前房内药物递送的缓释储库式植入物相关申请的交叉引用本申请以Michael R. Robinson等的名义涉及并且要求2010年4月6日提交的美国临时专利申请61/321，422的优先权，所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文。
技术介绍
本专利技术涉及供眼内使用的缓释植入物，这些植入物主要被构造用于对患有一种眼内病状的患者进行前房内施用，也被构造用于对患有一种眼内病状的患者进行巩膜内、角膜内、前玻璃体施用，所述植入物包含用于治疗所述病状的药物核心，该核心被聚合物所包裹，所述聚合物限制所述药物从所述植入物进入所述患者眼中的流通率。美国专利申请序号12/411，250描述了缓释基质药物递送系统，如微球以及植入 物，其中活性药物成分(API)与所述聚合物均匀地混合(参见图I)。这些基质系统可以放置在眼内，例如在前房(anteriorchamber)(即，前房内(intracameral))或玻璃体内，来释放眼部抗高压药物。药物释放率取决于所述植入物的总表面积、载药量的百分比、所述API的水溶性以及聚合物降解的速度。本专利技术提供一种供眼内使用，并且特别是用于治疗眼内压升高的缓释植入物，该植入物被构造用于对患有一种眼部病状(例如，眼内压(IOP)升高)的患者进行前房内或前玻璃体施用，所述植入物包含由聚合物包裹的一种眼部药物(例如，抗高压剂)的核心，所述聚合物限制所述药物或抗高压剂从所述植入物进入所述患者眼中的流通率，并且所述植入物提供治疗有效量的所述抗高压剂进入眼中的线性释放率持续时间达大约14天与365天之间本专利技术的一方面，提供一种适合于释放降压脂质的储库式植入物，该植入物包含用降压脂质与生物可降解聚合物如聚己内酯或生物不可降解聚合物如硅胶弹性体和/或赋形剂(例如表面活性剂，如环氧乙烷与环氧丙烷或脂肪酸或醇的环氧乙烷加合物的三嵌段共聚物)的混合物制成的核心，所述混合物挤压成细丝并且用所述速率限制聚合物(例如醋酸纤维素)涂布，其中所述储库式植入物提供降压脂质的线性释放速率持续时间达12天或更长。本专利技术的另一方面，提供适合于释放降压脂质的储库式植入物，所述植入物包含位于硅胶管中央的所述降压脂质的核心，该硅胶管的两端由不可渗透的乙烯醋酸乙烯酯聚合物封闭，其中所述药物从所述硅胶管的两侧流出以便提供线性释放持续时间达21天或更长。附图简述图I示出按照原状以及在放置在眼内之后的最初溶解阶段过程中的基质药物递送系统。图2示出按照原状以及在放置在眼内之后的最初溶解阶段过程中的储库式药物递送系统。图3示出在实施例I中所描述的植入物以O. 2微克/天的体外释放率释放API，5-{3-苯基}-5-氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩_2_羧酸异丙酯。图4示出如实施例I中所描述的储库式植入物，在被放置于狗的前房内之后释放降压脂质以便在至少5周内降低眼内压至基线以下大约30%至45%。图5示出如实施例I中所描述的储库式植入物，在被放置于狗的玻璃体内之后释放降压脂质以便在最初3周内降低眼内压至基线以下大约15%至20%的最大值。图6示出在实施例2中所描述的植入物，以6. 3微克/天和9. 3微克/天的体外释放率释放API，5-{3-苯基} _5_氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩-2-羧酸异丙酯。图7示出如实施例2中所描述的储库式植入物，在被放置于狗的前房内之后释放降压脂质以便在2周的时间范围内降低眼内压至基线以下大约60%。·图8示出如实施例2中所描述的前房内储库式植入物释放EP2激动剂。图9示出如实施例2中所描述的三种储库式植入物，在被放置于狗的筋膜囊下(sub-Tenon' s)之后释放降压脂质以便在在最初2周内降低眼内压至基线以下大约18%至20%的最大值。附图说明图10示出如实施例2中所描述的释放EP2激动剂的筋膜囊下储库式植入物(箭头所指)。图11示出如实施例3中所描述的植入物，以46微克/天和66微克/天的体外释放率释放API，5-{3-苯基} _5_氧基吡咯烷-2-基]丙基}噻吩-2-羧酸异丙酯。图12描述本专利技术的某些植入物，包含在由不同壁厚的聚己内酯空心管包裹的核心中的不同数量的比马前列素(bimatoprost)。图13示出图12所述的某些植入物的释放率。图14示出图12所述的某些植入物的释放率。图15示出图12所述的某些植入物的释放率。专利技术详述本专利技术提供供前房内或玻璃体内应用的缓释储库式药物递送系统。所述储库式系统包含由可生物侵蚀的或不可生物侵蚀的聚合物包裹的药物储库，所述聚合物控制所述药物释放(参见图2)。如图2中所示，所述药物递送系统包含被构造用于植入前玻璃体腔中的植入物(10)，该植入物包含核心(11)，在此图所示的实施方案中，该核心被制造为一束单根纤维(15)，所述纤维包含用于治疗眼内病状的药物。所述药物可以与一种或多种赋形剂结合以便形成一种混合物并且该混合物被挤压成纤维，把这些纤维束在一起以便形成用于提供所述植入物核心的连续体。所述核心被聚合物(15)包裹，这种聚合物是可为药物所渗透的并且控制所述药物从所述核心进入放置有植入物的眼睛的流通。在这一实施方案中，所述速率限制聚合物完全包裹所述含有药物的核心。然而，所述速率限制聚合物可能不是包裹所述核心以便分离所述核心的唯一方法。如图2a中所示，所述含有药物的核心(19)可以位于管(21)的中央，该管可以是聚合物，该聚合物是可为所述药物所渗透的并且控制所述药物从所述核心进入放置有植入物的眼睛的流通。用药物不可渗透的聚合物在一端或两端(23)热封所述管或在一端或两端封闭(25)所述管。如图2中进一步所示，水从眼睛前房通过速率控制聚合物扩散至药物储库，在所述药物储库的接触部位溶解药物，并且所述药物从所述聚合物向外扩散至眼组织中。相对于基质药物递送系统，储库式药物递送系统的优势在于所述储库递送较小的初始药物突释，紧接着一种稳态释放率，这种稳态释放率持续直到所述药物储库的大部分耗尽。释放率直接与植入物的表面积、扩散率(即所述药物通过速率限制聚合物的扩散系数)成比例，并且间接与所述包裹聚合物的厚度成比例。通过改变药物扩散的表面积、更换聚合物、和/或更改聚合物涂层的厚度可以调整从所述储库式植入物的药物释放至所希望的释放率。储库式植入物的另一优势在于持有大的药物负载量以便所述植入物可以释放最少达3个月并且多达5年。此外，所述药物储库以及所述速率控制聚合物 膜可以使用单独的工艺制造然后组装在一起以便形成植入物。可以选择温和制造工艺用于制造所述药物储库以便保护所述药物储库中的药物或药物制剂的活性和/或化学完整性免受恶劣条件(高温和高剪力)影响，该恶劣条件对于熔融挤出法可能是必须的。因此，药物降解减少到最低限度。这特别有利于不耐热药物化合物的递送。所述速率控制膜也可以保护储库中的药物免于酶促降解。所述药物储库只可以含有药物，或药物与赋形剂的混合物。可以将各种赋形剂融入到所述药物储库的制剂中。这些包括但不限于表面活性剂，例如环氧乙烷以及环氧丙烷以及脂肪酸或醇的环氧乙烷加合物的三嵌段共聚物；抗氧化剂；PH值调节剂；填充剂；渗透剂；张度剂；崩解剂；粘合剂；光滑剂；等等。例如，所述赋形剂可以选自以下各项普朗尼克(Pluronic) F68、普朗尼克F127(泊洛沙姆(Poloxamer)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·史，P·M·休斯，J·A·伯克，M·R·罗宾逊，刘辉，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：
国别省市：