化合物及其治疗应用制造技术

本发明专利技术涉及对者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症治疗有用的化合物、药物组合物及方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及药物化学领域，具体地，本专利技术提供了可以抑制磷酸核糖转移酶(Nampt)的化合物。本专利技术也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组组合物、以及应用这些化合物治疗疾病的方法，尤其是对抑制Nampt敏感的癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、以及这些疾病的其它并发症。
技术介绍
磷酸核糖转移酶(Nampt ;也称内脂素和B细胞前体克隆增强因子I (PBEF))催化烟酰胺(NaM) 5-磷酸核糖-I-焦磷酸缩合成烟酰胺单核苷酸。这是细胞制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的生物合成途径中的第一步也是限速步骤。NAD+有许多重要的细胞生物学功能，通常，在代谢途径中作为一种关键的辅酶，此时其在氧化形式(MD+)和还原形式(NADH)间不断转换。最近研究表明NAD+参与维护基因组完整性、应激反应、Ca2+信号，其中其被包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)、去乙酰化酶和 cADP-核糖合成酶的酶类消耗(综述见 Belenky, P. et al. , NAD+ metabolism in healthand disease. Trends Biochem. Sci. 32，12-19(2007) ·)作为氧化还原反应中的一种关键辅酶，NAD+是糖酵解和柠檬酸循环的必须组分，其可以在其中接受循环途径中产生的高能量电子，然后以NADH的形式将电子转移到电子传递链。NADH介导的高能量电子供应是驱动氧化磷酸化的动力，需氧细胞通过这个途径产生多数ATP。因此，细胞中含有足够量NAD+对维持细胞中适当的ATP水平有关键作用。可以理解为，通过Nampt抑制剂降低细胞内NAD+水平可以导致ATP的消耗，最终导致细胞死亡。据此，Nampt抑制剂被开发为治疗癌症的化疗药物也许并不奇怪。事实上，目前有两种Nampt抑制剂处于临床试验阶段用于癌症治疗(Holen，K. et al. Thepharmacokinetics,toxicities, and biologic effects of FK866, a nicotinamideadenine dinucleotide biosynthesis inhibitor. Invest. New Drugs. 26, 45-51(2008);Hovstadius, P. et al.A Phase I study of CHS 828in patients with solid tumormalignancy. Clin. Cancer Res.8,2843-2850(2002);Ravaud, A. et al. , Phase I studyand pharmacokinetic of CHS—828, a guanidino—containing compound, administeredorally as a single dose every 3 weeks in solid tumours:an ECSG/E0RTC study.Eur. J. Cancer. 41，702-707(2005);and von Heideman, A. et al. Safety and efficacy ofNADdepleting cancer drugs:results of a phase I clinical trial of CHS 828 andoverview of published data. Cancer Chemother. Pharmacol. (2009)Sept. 30).因此，显然需要抑制Nampt的化合物，其不仅可以用于治疗癌症，也可以用于治疗系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其他并发症。专利技术概述本专利技术提供了抑制Nampt活性的化合物。这些化合物可以用于治疗癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其它并发症。确切地，本专利技术提供了符合通式I的化合物及其药物学上可接受的盐及溶剂化物；其中Y，Y1, Y2,和Ztl如下所述。权利要求1.一种基于通式I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中2.权利要求I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ia，其中3.权利要求I或2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ial，其中4.权利要求I或2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ia2，其中5.权利要求I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ib，其中6.权利要求I或5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ibl，其中7.权利要求I或5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ib2，其中8.权利要求I或5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ib3，其中9.权利要求I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ic，其中10.权利要求I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Id，其中11.一种基于通式II的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中 通式II Z是H、卤素、Ci_5烷基、硝基、氰基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-竣基、横酸胺基、氣基、轻基、疏基、烧硫基、横酸基或亚横酸基，其中Cu烧基、C1^烧氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基以及烷硫基各自任选独立的被杂环基、环烷基或氨基取代；或者 Z是碳环、环烷基、环烯基、杂环、杂环酰基、芳基、杂芳基、碳环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或芳基炔基，其中任何前述基团任选的被烧基、亚经基、稀基、亚稀基、块基、亚块基、碳环、环烧基、环稀基、杂环、芳基、杂芳基、齒素、氢、羟基、烷氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳基炔基、齒代烷基、醛基、硫代羰基、杂环酰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧基烷基、羧基亚烯基、羧基烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨基烷基、硝基、C-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰胺基羰基、烷酰基氨基磺酰基、三卤代甲基磺酰基或三卤代甲基磺酰胺基至少取代一次、 Y是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中任何环碳任选独立的被卤素、CV5烷基、硝基、氰基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、疏基、烧硫基、横酸基或亚横酸基取代； Y1是二价碳环、二价杂环、二价苯基或二价杂芳基，其中任何环原子任选独立的被卤素、CV5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、Cu烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基横酸基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·威拉德森，J·W·洛克曼，B·R·墨菲，W·R·贾德，I·C·金，S·H·金，D·F·字嘎，K·M·耶格，T·C·弗莱舍，R·T·特瑞洛伦佐，J·J·博尼费斯，D·P·派克，I·A·麦克亚历山大，M·G·博尔散维奇，D·M·达斯特拉普，
申请(专利权)人：瑞科西有限公司，
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