治疗用化合物及其在治疗疾病和障碍中的用途制造技术

本发明专利技术提供新的治疗用化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及利用这些化合物和组合物治疗疾病和障碍例如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制热激蛋白90(Hsp90)的新的治疗用化合物。本专利技术还涉及包含这 些化合物的药物组合物，以及治疗有利响应抑制Hsp90的疾病和障碍(例如癌症)的方法。
技术介绍
癌症是普遍发生的在70岁以上的美国公民当中，罹患侵袭性癌症的概率，女性 是38%，男性是46%。根据美国癌症学会，仅在2006年就有大约140万新癌症病例。尽管 所有癌症的五年存活率已由十九世纪七十年代中期的大约50%提升到现在的65%，但是 癌症仍是当今的头号杀手。实际上，据估计，2006年在美国有565，000人死于癌症(美国癌 症学会，监督研究，2006)。尽管有大量的治疗方法可用于各种癌症，但事实是很多癌症仍是 不能治愈的、无法治疗的和/或变得耐受标准治疗方案。因而，显然需要采用新化学治疗化 合物的新癌症治疗方法。人们正在开发分子伴侣蛋白质Hsp90的抑制剂，以作为抗癌化学治疗武库中的一 类药理学武器。因此，明确需要另外的新的Hsp90抑制剂，以治疗有利响应Hsp90抑制的疾 病和障碍，例如癌症。
技术实现思路
本专利技术涉及下述式la, lb, IIa, lib, Ilia, IIIc, IVa, IVb, Va, Vb, Via, VIb, Vila, VIIb, Villa, VIIIb, IXa, IXb, Xa, Xb, XIa, XIb, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa, XIVb, XVa, XVb, XVIa, XVIb，XVIII，及XIX的化合物，及其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及包含这些 式的一种或多种化合物、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本 专利技术人发现，式 Ia，lb, IIa, lib, Ilia, IIIc, IVa, IVb, Va, Vb, Via, VIb, Vila, VIIb, Villa, VIIIb, IXa, IXb, Xa, Xb, XIa, XIb, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa, XIVb, XVa, XVb, XVIa, XVIb，XVIII，及 XIX 的化合物抑制 Hsp90。因此，式 Ia，lb, IIa, lib, Ilia, IIIc, IVa, IVb, Va, Vb, Via, VIb, Vila, VIIb, Villa, VIIIb, IXa, IXb, Xa, Xb, XIa, XIb, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb，XIVa, XIVb，XVa, XVb，XVIa, XVIb，XVIII，及XIX的化合物具有药理活性，这表示它 们可以用于治疗癌症以及其它有利响应Hsp90抑制的疾病和障碍。具体地，一方面，本专利技术涉及根据式Ia和Ib的化合物8 或其药学上可接受的盐；式中R1为卤素，硝基，氰基，-C ( = 0)R"，其中R11为氢或者任选取代的C1-C6烷氧基；例 如，R1 可以为-C( = 0)H，-C( = 0) OCH3，或者-C( = 0) OC2H5 ；且R2 选自(a)氢；(WC1-C6烷基，其任选被1、2、3、4或5个各自独立地选自下列的取代基取代卤 素，羟基，氨基，氰基，及-C( = 0)R21，其中R21为氨基；(c)_C( = 0)R3，其中 R3 选自(1)氢，(2)C1-Cltl(例如，C「C6)烷基，其任选被1、2、3、4或5个各自独立地选自下列的取 代基取代⑴卤素，( )羟基，(iii)巯基，(iv)氰基，(V)C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲 基)，(vi)任选被C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)，(vii) C-酰氨基，(viii)N-酰氨基，(ix)磺酰基，及(x)-N(R22)(R23)，其中R22和R23独立地为氢、 C1-C6烷基、磺酰基和C-羧基，(3) C1-C6环烷基，其任选被1、2、3、4或5个各自独立地选自下列的取代基取代卤 素，羟基，氨基，氰基，及C「c6商代烷基(例如，三氟甲基)，以及(4) C1-C6烷氧基，其任选被1、2、3、4或5个各自独立地选自下列的取代基取代卤 素，羟基，氨基，氰基，及C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)，(d)杂环或杂环烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代 卤素，羟基，氨基，氰基，三卤甲基，及任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代的 C1-C4烷基卤素，羟基，氨基，氰基，C1-C6卤代烷基(例如，三氟甲基)(例如，任选被1、2、3 或4个C1-C4烷基取代的四唑-5-基)；(e)磺酰基；以及(f)任选取代的杂芳基；条件是根据式Ia的化合物不为9 另一方面，本专利技术涉及根据式IIa和IIb的化合物 式IIa式 lib，或其药学上可接受的盐；式中R1 为卤素，硝基，氰基，-C( = 0)H, -C( = 0)OCH3，或者 _C( = 0)OC2H5 ；且R4 为 另一方面，本专利技术涉及根据式IIIa和IIIb的化合物 式IIa式IIIb， 或其药学上可接受的盐；式中 R’和R’如上面关于式工a和Ib的化合物所定义的。 另一方面，本专利技术涉及根据式IVa和IVb的化合物 式IVa式IVb， 或其药学上可接受的盐；式中 R’和R’如上面关于式工a和Ib的化合物所定义的。 另一方面，本专利技术涉及根据式Va和Vb的化合物 或其药学上可接受的盐；式中 R1和R2如上面关于式Ia和Ib的化合物所定义的。 另一方面，本专利技术涉及根据式VIa和VIb的化合物 或其药学上可接受的盐；式中 R1和R2如上面关于式Ia和Ib的化合物所定义的。 另一方面，本专利技术涉及根据式VIIa和VIIb的化合物CN 101909440 A说 明 书5/161页12 NH,R1式 VIIa式 VIIb,或其药学上可接受的盐；式中 R1和R2如上面关于式Ia和Ib的化合物所定义的。 另一方面，本专利技术涉及根据式VIIIa和VIIIb的化合物R5NH2R4式 VIIIa式 Vlllb，或其药学上可接受的盐；式中R2如上面关于式Ia和Ib的化合物所定义的；R4为卤素，三卤甲氧基，或者氰基；且R5为乙基，甲氧基或硝基。另一方面，本专利技术涉及根据式IXa和IXb的化合物13 式Xa式Xb，或其药学上可接受的盐；式中R2如上面关于式Ia和Ib的化合物所定义的；R4为卤素，三卤甲基，或者氰基；R8为羟基，甲氧基，或者硝基；且R9为甲氧基。另一方面，本专利技术涉及根据式XIa和XIb的化合物式 IXa式 IXb,或其药学上可接受的盐；式中R2如上面关于式Ia和Ib的化合物所定义的；R4为卤素，甲基，三卤甲基，或者氰基；且R6和R7独立地为羟基或甲基。另一方面，本专利技术涉及根据式Xa和Xb的化合物 或其药学上可接受的盐；式中R2如上面关于式Ia和Ib的化合物所定义的；且Rltl 为卤素。另一方面，本专利技术涉及根据式XIIa和XIIb的化合物 或其药学上可接受的盐；式中R1 为卤素，硝基，氰基，-C( = 0)H, -C( = 0)OCH3，或者 _C( = 0)OC2H5 ；且 或其药学上可接受的盐；式中 另一方面，本专利技术涉及根据式XIVa本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰａ或Ⅰｂ的结构的化合物：＊＊＊式Ⅰａ＊＊＊式Ⅰｂ或其药学上可接受的盐；式中Ｒ↑［１］为卤素，硝基，氰基，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［１１］为氢或者任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；例如，Ｒ↑［１］可以为－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ↓［３］，或者－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］；且Ｒ↑［２］为（ａ）氢；（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其任选被１、２、３、４或５个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素，羟基，氨基，氰基，及－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［２１］，其中Ｒ↑［２１］为氨基；（ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］，其中Ｒ↑［３］选自：（１）氢，（２）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］（例如，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其任选被１、２、３、４或５个各自独立地选自下列的取代基取代：（Ａ）卤素，（Ｂ）羟基，（Ｃ）巯基，（Ｄ）氰基，（Ｅ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基（例如，三氟甲基），（Ｆ）任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基（例如甲氧基）取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基（例如甲氧基），（Ｇ）Ｃ－酰氨基，（Ｈ）Ｎ－酰氨基，（Ｉ）磺酰基，（Ｊ）－（Ｒ↑［２２］）（Ｒ↑［２３］），其中Ｒ↑［２２］和Ｒ↑［２３］独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、磺酰基和Ｃ－羧基，（３）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］环烷基，其任选被１、２、３、４或５个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素，羟基，氨基，氰基，及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基（例如，三氟甲基），以及（４）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，其任选被１、２、３、４或５个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素，羟基，氨基，氰基，及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基（例如，三氟甲基），（ｆ）杂环或杂环烷基，其任选被１、２、３、４或５个独立地选自下列的取代基取代：卤素，羟基，氨基，氰基，三卤甲基，及任选被１、２、３或４个独立地选自下列的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基：卤素，羟基，氨基，氰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基（例如，三氟甲基）（例如，任选被１、２、３或４个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代的四唑－５－基）；（ｇ）磺酰基；及（ｈ）任选取代的杂芳基；条件是式Ⅰａ的化合物不为＊＊＊。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AC贝基，SH金，R坦戈拉波利，B马克奥维兹，R特洛弗特，MB安德森，D维特斯坦，M沈德露维琪，
申请(专利权)人：瑞科西有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]