化合物及其治疗应用制造技术

本发明专利技术涉及对者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症治疗有用的化合物、药物组合物及方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及对者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症治疗有用的化合物、药物组合物及方法。【专利说明】化合物及其治疗应用本申请是申请号为201180022156.4、申请日为2011年3月I日、专利技术名称为“化合物及其治疗应用”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2011/026752的国家阶段申请，该国际申请要求申请日分别为2010年3月I日、2010年6月30日、2010年9月3日，申请号分别为61/309，342、61/360，364、61/380，083的美国临时申请的优先权。
本专利技术总体上涉及药物化学领域，具体地，本专利技术提供了可以抑制磷酸核糖转移酶(Nampt)的化合物。本专利技术也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组组合物、以及应用这些化合物治疗疾病的方法，尤其是对抑制Nampt敏感的癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、以及这些疾病的其它并发症。技术背景磷酸核糖转移酶(Nampt ;也称内脂素和B细胞前体克隆增强因子I (PBEF))催化烟酰胺(NaM) 5-磷酸核糖-1-焦磷酸缩合成烟酰胺单核苷酸。这是细胞制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的生物合成途径中的第一步也是限速步骤。NAD+有许多重要的细胞生物学功能，通常，在代谢途径中作为一种关键的辅酶，此时其在氧化形式(MD+)和还原形式(NADH)间不断转换。最近研究表明NAD+参与维护基因组完整性、应激反应、Ca2+信号，其中其被包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)、去乙酰化酶和 cADP-核糖合成酶的酶类消耗(综述见 Belenky, P.et al.，NAD+metabolism in healthand disease.Trends Biochem.Sc1.32，12-19(2007).)作为氧化还原反应中的一种关键辅酶，NAD+是糖酵解和柠檬酸循环的必须组分，其可以在其中接受循环途径中产生的高能量电子，然后以NADH的形式将电子转移到电子传递链。NADH介导的高能量电子供应是驱动氧化磷酸化的动力，需氧细胞通过这个途径产生多数ATP。因此，细胞中含有足够量NAD+对维持细胞中适当的ATP水平有关键作用。可以理解为，通过Nampt抑制剂降低细胞内NAD+水平可以导致ATP的消耗，最终导致细胞死亡。`据此，Nampt抑制剂被开发为治疗癌症的化疗药物也许并不奇怪。事实上，目前有两种Nampt抑制剂处于临床试验阶段用于癌症治疗(Holen，K.et al.Thepharmacokinetics,toxicities, and biologic effects of FK866, a nicotinamideadenine dinucleotide biosynthesis inhibitor.1nvest.New Drugs.26, 45-51(2008);Hovstadius, P.et al.A Phase I study of CHS828in patients with solid tumormalignancy.Clin.Cancer Res.8,2843-2850(2002);Ravaud, A.et al., Phase I studyand pharmacokinetic of CHS—828, a guanidino—containing compound, administeredorally as a single dose every3weeks in solid tumours:an ECSG/E0RTC study.Eur.J.Cancer.41, 702-707(2005);and von Heideman, A.et al.Safety and efficacy ofNAD depleting cancer drugs:results of a phase I clinical trial of CHS828andoverview of published data.Cancer Chemother.Pharmacol.(2009)Sept.30).因此，显然需要抑制Nampt的化合物，其不仅可以用于治疗癌症，也可以用于治疗系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其他并发症。专利技术概述本专利技术提供了抑制Nampt活性的化合物。这些化合物可以用于治疗癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其它并发症。确切地，本专利技术提供了符合通式I的化合物及其药物学上可接受的盐及溶剂化物；其中Y，Y1, Y2,和Ztl如下所述。【权利要求】1.一种基于通式IIIb3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中2.一种基于通式IIIbl的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中 3.一种基于通式IIIb2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中 4.一种基于通式III的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中 5.权利要求4的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Illb，其中 6.权利要求4或5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIc，其中 7.权利要求4的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Illa，其中 8.一种基于通式I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中: 9.权利要求8的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ib，其中 10.一种基于通式II的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中 11.一种基于通式IV的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中 12.权利要求1-8、10和11任何一个的化合物，其中Y是3-吡啶基。13.权利要求1-7、11和12任何一个的化合物，其中q是I。14.权利要求1-6和11-13任何一个的化合物，其中P是O。15.权利要求2-6、9和12-14中任何一个的化合物，其中R6不存在。16.权利要求1-6和11-15中任何一个的化合物，其中ο是O。17.权利要求1-5、7和10-16中任何一个的化合物，其中Y3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二价苯基、二价吡啶基或二价嘧啶基，其中任何环碳任选独立的被取代并且在二价环情况下，进一步任选独立的被卤素、C1^5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基取代，其中Cm烷基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代。18.—种选自表1、2、3或4的化合物。19.一种包含权利要求1-18中任何一个的化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。20.一种治疗癌症的组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-18中任何一个的化合物或权利要求19的药物组合物。21.如权利要求1-18所定义的任何一个化合物或如权利要求19所定义的药物组合物在制备用于治本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于通式IIIb3的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中Y是3‑吡啶基或4‑吡啶基，其中任何环碳任选独立的被卤素、C1‑5烷基、硝基、氰基、C1‑5烷氧基、C‑酰胺基、N‑酰胺基、C‑羧基、O‑羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基取代；R6，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、C1‑5烷基、硝基、氰基、C1‑5烷氧基、C‑酰胺基、N‑酰胺基、三卤代甲基、C‑羧基、O‑羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基;Y3是芳基或杂芳基，其中任何环碳任选独立的被卤素、C1‑5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1‑5烷氧基、C‑酰胺基、N‑酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、或亚磺酰基取代，其中C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C‑酰胺基、N‑酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;Y4任选存在，当存在时是芳基、杂芳基、碳环或杂环时，其中任何环原子任选独立的被卤素、C1‑5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1‑5烷氧基、C‑酰胺基、N‑酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基所取代，其中C1‑5烷基、C1‑5烷氧基、C‑酰胺基、N‑酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代;o、p和q各自独立的是0、1或2;u是0或1;并且o、p、q和u区域的任何亚甲基任选独立的被C1‑4烷基、卤素、C1‑4卤代烷基、C3或C4环烷基取代。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·威拉德森，J·W·洛克曼，B·R·墨菲，W·R·贾德，I·C·金，S·H·金，D·F·字嘎，K·M·耶格，T·C·弗莱舍，R·T·特瑞洛伦佐，J·J·博尼费斯，D·P·派克，I·A·麦克亚历山大，M·G·博尔散维奇，D·M·达斯特拉普，
申请(专利权)人：瑞科西有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US