二氮杂二环中枢神经系统活性剂技术方案

本发明专利技术涉及二氮杂二环中枢神经系统活性剂、下式(I)化合物、其药用组合物以及所述组合物用于控制哺乳动物突触传递的用途(烟碱性乙酰胆碱受体配体)。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列的N-取代的二氮杂二环化合物、采用这些化合物选择性控制哺乳动物神经递质释放的方法，以及包含所述化合物的药用组合物。
技术介绍
选择性控制化学突触传递的化合物能用于治疗与突触传递功能失常有关的疾病。 这种应用缘于对突触前或突触后化学传递的控制。对突触化学传递的控制又为调节突触膜兴奋性的直接结果。膜兴奋性的突触前控制是活性化合物对神经末梢中存在的细胞器和酶直接作用的结果，所述细胞器和酶用于合成、储存和释放神经递质以及主动再摄取过程。膜兴奋性的突触后控制是活性化合物对神经递质作用敏感的胞质细胞器影响的结果。对化学突触传递有关过程的解释有助于更全面地说明本专利技术的潜在应用。(化学突触传递的更全面说明参考Hoffman等，“神经传递自主及躯体运动神经系统”，Goodmanand Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第 9 版，J. G. Hardman,L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. ff. Ruddon和k. Goodman Gilman,主编，Pergamon Press, NewYock, (1996)，pp.105—139)。一般化学突触传递起始于使突触连接的跨膜电位去极化而超过阈值的刺激，所述阈值以上刺激能诱发神经轴突全或无动作电位。动作电位传导至神经末端，离子流激活带动转移过程，导致神经递质分泌而“传递”至突触后细胞。这些从中枢和外周神经系统中接受神经递质形式信息的细胞被称之为“可兴奋细胞”。可兴奋细胞为例如神经细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和腺体。根据特定神经递质突触后电位的性质以及其它神经递质存在的程度，神经递质对可兴奋细胞的作用可引起兴奋性或抑制性突触后电位(分别为EPSP或IPSP)。特定的神经递质是产生兴奋作用还是抑制作用主要取决于突触后膜(即可兴奋细胞)打开的离子通道。EPSP—般由膜的局部去极化作用而产生，缘于对阳离子(特别是Na+和K+)通透性增加，而IPSP是由膜兴奋性稳定和超极化而引起，缘于对主要小离子(包括K+和CD通透性增加。例如，神经递质乙酰胆碱通过打开对Na+和K+的通透性通道而在骨骼肌汇合处兴奋。在其它突触中，如心脏细胞，乙酰胆碱可具有抑制作用，主要原因是K+传导性增加。本专利技术化合物的生物作用是对乙酰胆碱受体特定亚型的调节结果。因此，重要的是要弄清两种受体亚型之间的差别。这两种不同的乙酰胆碱受体亚家族被称为烟碱性乙酰胆碱受体和毒蕈碱性乙酰胆碱受体。(见前面引用的书Goodman and Gilman, ThePharmacological Basis of Therapeutics)。这些受体亚型的作用通过两种完全不同类别的第二信使系统介导。当烟碱性乙酰胆碱受体被激活时，其作用是特定细胞外离子(如Na+、K+和Ca++)通过神经元膜的流量增力口。相反，毒蕈碱性乙酰胆碱受体激活导致含有复合分子(如G-蛋白和磷酸肌醇酯)的细胞内系统变化。因此，烟碱性乙酰胆碱受体激活的生物作用不同于毒蕈碱性乙酰胆碱受体激活的生物作用。相似地，抑制烟碱性乙酰胆碱受体还产生其它生物作用，其也与毒蕈碱性乙酰胆碱受体抑制产生的生物作用不同。如上所述，影响化学突触传递的药物化合物涉及的两个主要位置是突触前膜和突触后膜。涉及突触前位置的药物作用可通过突触前受体介导，所述受体对相同分泌结构释放的神经递质起反应(即通过自身受体)；或者可通过对另一类神经递质起反应的突触前受体介导(即通过异位受体)。涉及突触后膜位置的药物作用模拟内源性神经递质作用，或抑制内源性神经递质与突触后受体的相互作用。调节突触后膜兴奋性的药物典型实例为神经肌肉阻断剂，其与骨骼肌上的烟碱性乙酰胆碱-门控通道受体作用，例如，竞争(稳定)剂，如箭毒，或者去极化剂，如琥珀酰胆碱。 在中枢神经系统(CNS)中，突触后细胞可具有作用于它的许多神经递质。这使得很难了解控制给定细胞所需的化学突触传递的准确净平衡。尽管如此，通过设计选择性仅影响一种突触前-受体或突触后-受体的化合物，可调节所有其它输入的净平衡。显然，对CNS紊乱中化学突触传递了解越多，越容易设计出治疗所述疾病的药物。了解特定神经递质在CNS中如何作用可帮助预测可用某些CNS活性药物治疗的疾病。例如，广泛认为多巴胺是人和动物中枢神经系统的重要神经递质。Roth和Elsworth在“Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons，，，PsychopharmacoloRy The Fourth Generation of ProRress, F. E. Bloom and D. J. Kuofer 主编，Raven Press,NY, 1995, pp 227-243中综述了多巴胺多方面的药理作用。帕金森氏病患者主要丧失黑质纹状体途径含多巴胺的神经元，结果导致运动控制明显丧失。已发现用多巴胺模拟物替代多巴胺缺乏的治疗策略以及给予可调节多巴胺释放和其它神经递质的药物具有治疗效果(前面弓I用的书 “Parkinson Disease，，，PsychopharmacoIory The Fourth Generation ofProgress, pp 1479-1484)0目前正在寻找新的选择性神经递质控制剂，希望找出一或多种能用于严重但尚未能有效控制的疾病状态或表现模型的化合物。例如，痴呆症，如见于阿耳茨海默氏病或帕金森氏病的痴呆，仍然基本上不能治愈。慢性酒精中毒和尼古丁戒断症状涉及中枢神经系统多个方面的问题，行为疾病注意力缺陷障碍(ADD)同样如此。治疗这些疾病及相关疾病的专一药剂目前很少或不存在。有关具有神经元烟碱受体选择性胆碱能配体作用的化合物作为CNS-活性剂的可能应用(即控制化学突触传递)的更全面的讨论，可见美国专利5，472，958，该专利公开内容结合到本专利技术中作为参考。现有的乙酰胆碱激动剂在治疗上述病症上是不理想的。例如，上述化合物药动学较差(如槟榔碱和烟碱)、效用差且缺乏选择性(如烟碱)、CNS渗透性差(如氨甲酰胆碱)或口服生物利用度低(如烟碱)。另外，其它药物具有许多不需要的中枢激动作用，包括低体温、运动降低(hypo I ο como t i on)、震颤和外周副作用，包括瞳孔缩小、流泪、排便和心动过速(Benowitz 等，Nicotine Psychopharmacology, S. ffonnacott, M. A. H. Russell,&I.P.Stolerman 主编，Oxford University Press, Oxford,1990, pp.112-157 ；和M. Davidson,等，Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini 和 R. Becker,ed. ；Taylor & Francis New York, 1988 ；pp 333-336)。Williams等报道应用胆碱能通道调节剂治疗帕金森氏病和阿耳茨海默氏病(M. Williams 等，“Beyond the Tobacco De本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物或其药学上可接受的盐及药物前体：其中A选自共价键、CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；B选自CH2和CH2CH2，前提是当A为CH2CH2CH2时，则B为CH2；Y选自共价键、CH2和CH2CH2；Z选自共价键、CH2和CH2CH2，前提是当Y为CH2CH2时，则Z为共价键，再一前提是当Z为CH2CH2时，则Y为共价键；R1选自：R3选自氢、烷基和卤素；R4选自氢、烷氧基、烷基、氨基、卤素和硝基；R5选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧 基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5？四唑基、？NR6SO2R7、？C(NR6)NR7R8、？CH2C(NR6)NR7R8、？C(NOR6)R7、？C(NCN)R6、？C(NNR6R7)R8、？S(O)2OR6和？S(O)2R6；R6、R7和R8独立选自氢和烷基；R9选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢？3？吡啶基羰基、羟基、羟烷基和苯氧基羰基。FDA00002162163900011.jpg,FDA00002162163900012.jpg...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·R·施林普夫，K·R·蒂特杰，R·B·图彭斯，纪建国，A·巴沙，W·H·布涅尔莱，J·F·达南，J·M·佩斯，K·B·西普皮，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：