本发明专利技术提供作为具有PDE4B抑制活性的药物、特别是作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的化合物。本发明专利技术人对具有PDE4B抑制活性的化合物进行了研究，确认3环性或4环性的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物或其盐具有优良的PDE4B抑制活性，从而完成了本发明专利技术。本发明专利技术的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物能够作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防剂使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-a]吡啶衍生物的制作方法
本专利技术涉及药物组合物，特别是涉及具有TOE4B抑制作用并可以作为精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并吡啶衍生物。
技术介绍
精神分裂症是表现出妄想、幻觉、多动、抑郁等多样症状的精神疾病。这些症状大致分为阳性症状、阴性症状、认知障碍。以往，在精神分裂症治疗方面，研究制造了作为第一代的典型抗精神病药的氟哌啶醇等D2受体阻断药、作为第二代的非典型抗精神病药的利培酮、奥氮平等，对于阳性症状的治疗发挥了一定的效果。但是，据报道，第一代的氟哌啶醇等存在锥体外系症状的副作用，第二代的利培酮、奥氮平等存在代谢异常例如肥胖、 高血糖等副作用(Am. J. Psychiatry, 2003, 160:1209-1222; Neuropsychopharmacology,2003，28:1400-11; Diabetes Care, 2004，27:596;臨床精神薬理，2005，8:215 ト 64; Mol.Psychiatry 2008，13:27-35)。另外，现有类型的药剂对于阴性症状或认知障碍的药效不充分(Schizophrenia Res. 2006, 88:5-25;臨床精神薬理，2005, 8:2151-64)。特别是近年来的共识是精神分裂症中普通存在认知障碍，已经明确该障碍与预后有很大关联，另ー方面，该症状是没有有效的治疗药、存在尚未满足的医疗需求的症状(Neur0pSyCh0l0gyl998，12，426-45;Am. J. Psychiatry 1996, 153:321-30;SchizophreniaBulletin 2000, 26:119-36)。痴呆症是由于后天的脑损伤导致脑功能下降、以记忆障碍和判断障碍为基本症状的综合征，以血管性痴呆症和阿尔茨海默型痴呆症(以下简称为AD)为代表性的病因。以往，对上述痴呆症的治疗药进行了研究，但临床上的满意度不充分。例如，据报道，作为AD的治疗药广泛使用的多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂的效果不充分(Curr. Neurol. Neurosci.rep.，2005，5(6) :455-457;Eur. J. Pharmacol.，1998，346:1-13)。而且，指出其存在因刺激末梢胆碱能神经系统而引起的副作用(Curr. Psychiatry Rep.，2000, 2(6) :473-478; J. Psychopharmacol. , 2000, 14(4) :406-408)。另外,美金刚等NMDA拮抗剂在一部分国家得到了批准，但是特别指出其对具有认知障碍、幻觉、运动失调、精神疾病等精神症状的患者存在副作用(J. Clin. Psychiatry, 2005, 66 (5) : 658-659; Learning & memory, 2001, 8:20-25) 鉴于以上的背景，期望安全且有效性高的精神分裂症治疗药以及痴呆症治疗药。已知cAMP 特异性憐酸 ニ酯酶(cAMP-specif ic phosphodiesterase-4, PDE4)是与第二信使系统cAMP调节相关的酶，与学习、记忆功能有很深的关联(Science1993, 260:1661-4) ο已经确认Η)Ε4抑制药在体外(invitro)促进神经可塑性，在体内(in vivo)的广泛模型中改善或促进学习、记忆(PNAS 1998, 95:15020-5;CurrentPharmaceutical Design 2005, 11:3329-34)。另外,AD 患者的 cAMP 合成酶活性下降，因而认为病态时的cAMP信号传递下降(Neurobiol Aging 1997,18:275-9)。此外，对人痴呆症患者给用作为PDE4抑制药的登布茶碱时，观察到一定的治疗效果(Biol Psychiatry1992,32:668-81)。但是，作为TOE4抑制药的共同副作用，呕吐是已知的，这一点成为开发的障碍。关于这一点，从脑内表达和转基团小鼠的研究暗示出呕吐主要与TOE4D相关的可能性(Current Pharmaceutical design 2009,15,1693)。另外，近年来逐渐明确了 Η)Ε4Β与精神分裂症的关联性。DISCI (disrupted-in-schizophrenia I)是精神分裂症疾病易感基因，PDE4B与DISCl存在相互作用，说明TOE4B是一种重要的制药祀向物(Current opinion Neurobiol 2007，17:95-102)。精神分裂症患者中，认为因脑内TOE4B表达减少而导致cAMP/PKA信号级联功能下降(Schizophrenia Res2008，101:36-49, 2008; J Neurochem 2002，81:745-57)，因而认为 PDE4B抑制药作为精神分裂症治疗药的可能性高。此外，在临床试验中确认了传统的TOE4抑制药咯利普兰具有强抗抑郁作用，但由于呕吐的副作用而并未上市(Current Therapeutic Resl988, 43:291-5)。近年来，从PDE4B基因敲除小鼠的分析暗示出PDE4B与抑郁症的关联性(PsychopharmacoI2008，197:115-26)，因此期待PDE4B抑制药在具有优良的抗抑郁作用的同时能够避免呕吐副作用的可能性。因此，认为抑制TOE4B的药剂对于精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的治疗或预防有效。非专利文献I的化合物库中公开了式(A)表示的化合物的结构式，但没有记载PDE4(PDE4B)抑制活性或对精神分裂症、阿尔茨海默氏病、痴呆症、抑郁症等的药物用途。权利要求1.一种式(I)的化合物或其制药学上容许的盐，2.如权利要求I所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中，3.如权利要求2所述的化合物或其制药学上容许的盐，其中， R2与R3结合在一起而形成选自由、和 组成的组中的基团； η1为I或2 ; R7相同或相互不同，为H或甲基；并且 R4为选自由4.如权利要求3所述的化合物或其制药学上容许的盐，其为下式(I-b)的化合物或其制药学上容许的盐，5.如权利要求I所述的化合物或其制药学上容许的盐，其为选自由下述化合物组成的组中的化合物或其制药学上容许的盐 rel-ll-_2，2- 二甲基-2，3- 二氢-IH-环戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺、 11-_2，3-二氢-IH-环戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺、 rel-11-_2，3- 二氢-IH-环戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺、 11- -2，2- 二甲基-2，3- 二氢-IH-环戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺、 11-_7，8，9，10-四氢_7，10-桥亚甲基苯并，2-b]异喹啉-6-甲酰胺、 11--9，9-二甲基-7，8，9，10-四氢苯并咪唑并异喹啉-6-甲酰胺和 11-_2，3-二氢-IH-环戊烷并吡啶并苯并咪唑-4-甲酰胺。6.一种药物组合物，其含有权利要求I所述的化合物或其制药学上容许的盐以及制药学上容许的赋形剂。7.如权利要求6所述的药物组合物，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：三水清宽，增田直之，饭久保一彦，小金丸阳平，河野则征，大森淳弥，三谷泰之，倪健伟，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：
国别省市：
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