非甾体抗炎药抗炎镇痛协同前药及其制备方法技术

非甾体抗炎镇痛协同前药，其特征在于：该协同前药通过酯键将两个具有非甾体抗炎镇痛或解热镇痛效应的药物分子相连接；其具有如下结构通式：??????（1）其中：R1为烷基或芳香取代基。与已有非甾体抗炎药前体药物相比，本发明专利技术所述协同前药药效活性显著，安全性高，人体内代谢产物及体内进程明确。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及非留体抗炎镇痛协同前药
，特别提供了一种兼具解热镇痛抗炎镇痛活性的新型非留体协同前药及其制备方法与应用。
技术介绍
非留体抗炎药(NSAIDs)是一类具有解热、镇痛作用的药物，其中多数药物还兼有抗炎、抗风湿的作用，NSAIDs种类繁多，但从功能上大体可分为解热镇痛药和抗炎镇痛药。目前已发现不同种类的NSAIDs有相似的作用机制，NSAID类药物都是通过抑制环氧化酶(Cyclooxygenase, C0X)的活性,从而抑制花生四烯酸生成前列环素(PGII),前列腺素(PGE1，PGE2)和血栓素A2 (TXA2)，最终起到抗炎镇痛的作用。已有研究发现，COX酶可分为COX-1、COX-2、C0X-3 (COX-Ib)三种同工酶。C0X-1 是生理结构酶，主要分布在胃肠及肾等脏器，其通过多种机制调节外周血管张力，维持肾血流量，保护和调节胃肠道及血小板的正常生理功能。C0X-2和COX-3 (COX-Ib)是病理诱导酶，主要存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞。在外界刺激因子的作用下，促使炎症介质前列腺素的合成并引起炎症反应、发热和疼痛。大多数NSAIDs的治疗作用要归功于其对C0X-2的抑制，但其不良反应则来自其对C0X-1酶的抑制。C0X-1酶介导催化合成的前列腺素具有消化道粘膜保护作用，长期使用NSAIDs会产生严重的胃肠溃疡、胃肠出血等副作用。芳基丙酸类药物对胃肠道的刺激及副作用主要源于其分子上的羧酸基团，通过前药改造可减轻其不良反应，提高患者的顺应性。近年来已有很多国内外学者基于布洛芬、氟比洛芬等芳基丙酸类药物开展了系列前药改造及衍生，以期获得毒副作用小且具有较高生物利用度的前体药物。其中最为成功的案例为氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)的开发,该药最早由日本科研制药株式会社和绿十字制药株式会社联合开发，并于1992年7月在日本上市,用于治疗术后痛和癌痛。虽然该前体药物已上市并在临床应用中显示了良好的治疗效果，但由于其在胃肠系统不稳定，因此无法口服给药，需通过注射给药，极大的限制了该NSAID药物的广泛使用。前体药物多含有酯键，其在体内可被酯酶或具有水解活性的类酯酶水解为活性药物分子。协同前药(mutual prodrug)是指一个前药分子水解后释放出两个不同的活性分子(分别为带羧酸配体和醇配体)，且两个活性分子在某种疾病治疗中具有协同效应。前药的设计通常为提高原型药物的水溶性等理化性质，或改善原药吸收效率、代谢稳定性等吸收、分布、代谢、排泄(ADME)特性,或降低原药的毒副作用等。但由于前药通常会被体内多种酯酶或在胃肠体系或生理条件下水解，为保证其口服生物利用度，近年来的前药在设计之初就更多关注人体酯酶的分布及功能。因此，人们期望获得一种技术效果更优的非留体抗炎药抗炎镇痛协同前药及其对应的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种技术效果更优(可口服给药且无明显胃肠刺激及胃肠副反应)的非留体解热抗炎镇痛协同前药及其对应的制备方法。本专利技术提供了一种非留体解热抗炎镇痛协同前药，其具体为乙酰氨基酚-芳基丙酸协同前药；其特征在于该协同前药通过酯键将两个具有非留体抗炎镇痛或解热镇痛效应的药物分子相连接，其在体内生理环境下水解为两个活性药物分子并在体内发挥协同治疗效应；其具有如下结构通式权利要求1.非留体抗炎药抗炎镇痛协同前药，具体为乙酰氨基酚-芳基丙酸协同前药；其特征在于该协同前药通过酯键将两个具有非留体抗炎镇痛或解热镇痛效应的药物分子相连接；其具有如下结构通式2.按照权利要求I所述非甾体抗炎药抗炎镇痛协同前药，其特征在于=R1的结构式为以下四种之一3.按照权利要求2所述非留体抗炎药抗炎镇痛协同前药，其特征在于所述非留体抗炎药抗炎镇痛协同前药的剂型为以下几种之一片剂、胶囊剂、注射剂。4.权利要求I所述非留体抗炎药抗炎镇痛协同前药的制备工艺，其特征在于首先将具有羧基的芳基丙酸类药物在无水有机溶剂体系中用二氯亚砜进行酰氯化处理，其次将酰氯化后的芳基丙酸类化合物与乙酰氨基酚按摩尔比1:1混合后在无水有机溶剂反应体系下进行酯化反应，应用薄层色谱法PLC或高效液相色谱法HPLC监测原料转化完全后将酯化产物通过快速色谱纯化后结晶或直接结晶处理，处理后获得所述协同前药； 所述具有羧基的芳基丙酸类药物具体为以下几种之一或其组合氟比洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬及吡洛芬。5.按照权利要求4所述非留体抗炎药抗炎镇痛协同前药的制备工艺，其特征在于快速色谱纯化所使用的色谱柱材质为以下几种之一玻璃、石英玻璃、不锈钢、聚四氟乙烯；色谱柱所用填料为正相硅胶，粒度介于100-400目；先采用二氯甲烷洗脱，然后采用二氯甲烷合甲醇的混合物进行洗脱；二氯甲烷和甲醇的摩尔比为9:1，4:1，I: I三种之一。全文摘要非甾体抗炎镇痛协同前药，其特征在于该协同前药通过酯键将两个具有非甾体抗炎镇痛或解热镇痛效应的药物分子相连接；其具有如下结构通式 (1)其中R1为烷基或芳香取代基。与已有非甾体抗炎药前体药物相比，本专利技术所述协同前药药效活性显著，安全性高，人体内代谢产物及体内进程明确。文档编号C07D207/20GK102863350SQ20111018745公开日2013年1月9日 申请日期2011年7月6日 优先权日2011年7月6日专利技术者杨凌, 葛广波, 刘兆明, 张延延, 曹云峰, 朱亮亮 申请人:中国科学院大连化学物理研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
非甾体抗炎药抗炎镇痛协同前药，具体为乙酰氨基酚？芳基丙酸协同前药；其特征在于：该协同前药通过酯键将两个具有非甾体抗炎镇痛或解热镇痛效应的药物分子相连接；其具有如下结构通式：？？？？？？？（1）其中：R1为烷基或芳香取代基。333429dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨凌，葛广波，刘兆明，张延延，曹云峰，朱亮亮，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：