本发明专利技术提供一种PCLm-PEG6000-PCLm温敏自组装三嵌段共聚物，该共聚物呈两相转变特征，可作为药物载体应用于药物释放控制体系或可降解生物材料用于组织工程。本发明专利技术还提供了包含该三嵌段共聚物的药物组合物及其制备方法，以及该药物组合物的用途。本发明专利技术所述的PCLm-PEG6000-PCLm三嵌段共聚物与水组成的体系既能装载水溶性药物，也能高效装载水不溶性药物，具有很好的缓释效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药用高分子材料领域，尤其涉及一种温敏性自组装三嵌段共聚物与药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
近年来，以环境响应性聚合物作为智能药物传递系统的药物载体已成为药剂学领域的研究热点。这些聚合物能够随着温度、PH值、化学结构、电子强度、光或者压力等环境因素的变化，产生物理或化学性状的改变。其中，具有温度响应性的聚合物材料溶解于水后，能在室温或者略高于体温的状态下为溶液态，方便药物包载和给药。当其注射入人体内后，如皮下注射或肌肉注射，由于温度的变化，迅速转变为凝胶态，形成药物储库，使得药物 在注射部位能够缓慢释放。因此，这种具有温度敏感性的聚合物材料作为局部给药并缓慢释药的药物传递系统有着广泛的应用前景。在温敏性聚合物材料中，尤其值得关注的是两亲性温敏聚合物，因其化学结构中同时含有疏水嵌段和亲水嵌段，因此能在水中自组装形成胶束结构的纳米粒，通过控制疏水和亲水嵌段的性质，可以获得不同的温敏性能。已见报道的疏水嵌段涉及聚苯乙烯、聚乳酸、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-羟基乙酸等，亲水嵌段通常为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟乙基甲基丙烯酸酯等。其中作为药物载体应用的典型两亲性温敏聚合物主要包括泊洛沙姆或普朗尼克(聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物)、聚乳酸-羟基乙酸/聚乙二醇共聚物和聚己内酯/聚乙二醇共聚物。然而泊洛沙姆不可生物降解，其体内应用受到局限；聚乳酸-羟基乙酸/聚乙二醇共聚物常温状态下外观为厚浆状，称量和操作不方便。聚己内酯/聚乙二醇嵌段共聚物(PCL/PEG)，由于共聚物嵌段中聚己内酯具有结晶性，生物可降解，且熔点在40 50°C范围内，因此共聚物在常温呈粉末状，使用方便，且能在体内以凝胶态留存并被缓慢降解吸收，克服了泊洛沙姆和聚乳酸-羟基乙酸/聚乙二醇共聚物的缺陷。目前报道的聚己内酯/聚乙二醇共聚物(PCL/PEG)均采用低分子量PEG作为亲水链段，如PEG1^ PEG1500,其温敏性表现为室温时能溶于水形成溶液，所形成的水溶液在体温下转变为凝胶，而凝胶在更高温度时又能转变成溶液，整个共聚物与水组成的体系呈现溶液-凝胶-溶液三相转变。对应于溶液-凝胶和凝胶-溶液的两次相转变，转变点温度分别称为较低临界凝胶化温度和较高临界凝胶化温度。但是该体系通常适用于水溶性小分子或生物活性大分子等水溶性药物，其装载水溶性药物的方法是简单的搅拌混合法，即将共聚物先溶于水形成溶液或凝胶，然后将水溶性药物的粉末或者水溶液与共聚物的水溶液或凝胶混合(图I所示)。但对于水不溶性药物的装载，由于共聚物中PEG为低分子量嵌段，载体的亲水性较差，且在水中形成的胶束疏水区小，难以将水不溶性药物分散均匀，从而影响制剂的外观，限制水不溶性药物的装载量，也难以实现持续稳定的药物释放，因此低分子量PEG的PCL/PEG共聚物作为温敏载体在水不溶性药物的应用上受到很大的限制。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本专利技术的第一个目的是提供一种温敏自组装PCLm-PEG6cicitl-PCLm三嵌段共聚物，其中，PEG表示聚乙二醇嵌段，其数均分子量为6000 ；PCL表示聚己内酯嵌段，下标m表示PCL的数均分子量。由于在共聚物分子中弓I入较高分子量的亲水性嵌段PEG6_，同时控制PCL分子量m=500 1500，使其与传统的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物相比更易胶束化，亲水性能良好，且具有合适的临界凝胶温度(溶液-凝胶相转变的温度)。该类共聚物能在略高于体温的水中溶解，形成一定浓度的核-壳结构的自组装胶束水溶液，将疏水药物增溶于胶束核中，局部注射入人体后，能迅速凝胶化，缓慢释放药物，延长药物的作用时间。本专利技术提供的PCLm-PEG6cicitl-PCLm三嵌段共聚物中，PCL的分子量对于共聚物的性能非常重要，可影响其温敏性能、药物装载性能及药物释放性能 。作为优选，所述的PCLm-PEG_-PCLm三嵌段共聚物中PCL分子量的m=1050，对应的三嵌段共聚物为 PCLici5ci-PEG6cicici-PCLici5ci ； 作为优选，所述的PCLm-PEG6cicitl-PCLm三嵌段共聚物中PCL分子量的m=1250，对应的三嵌段共聚物为 PCL1250-PEg6000-PCL1250 ； 作为优选，所述的PCLm-PEG6cicitl-PCLm三嵌段共聚物中PCL分子量的m=1350，对应的三嵌段共聚物为 PCL1350-PEG6000-PCL1350o本专利技术提供的温敏自组装PCLm-PEG_-PCLm三嵌段共聚物，其中，PEG的数均分子量为6000，PCL的数均分子量m=500 1500，在共聚物与水组成的体系中，当共聚物在体系中的质量百分比为1(Γ45%时，该体系在高于体温时为水溶液状态，在小于或等于体温时为凝胶状态，呈两相转变特征。本专利技术提供的温敏自组装PCLni-PEG6cicitl-PCLni三嵌段共聚物与水组成的体系中，其临界凝胶温度与PCL嵌段的分子量及体系中共聚物与水的组成比高度相关，其特点是随着PCL嵌段分子量的增加，临界凝胶温度逐渐升高；在相同PCL嵌段分子量的情况下，临界凝胶温度随着共聚物与水的体系中共聚物质量比的增大而升高。因此，通过调节PCL嵌段的分子量、体系中共聚物与水的组成比例，可以获得具有适宜临界凝胶温度的共聚物与水组成的体系，该体系在略高于体温下以溶液状态注射入体内，并在原位转变成凝胶态，从而达到药物在体内缓释的目的，具有良好的应用价值。本专利技术的第二个目的是提供上述温敏自组装三嵌段共聚物作为药物载体在药物释放控制体系的应用，本专利技术提供的温敏自组装三嵌段共聚物也可作为可降解生物材料应用于组织工程，如细胞支架、神经修复、组织再生等。本专利技术的第三个目的是提供一种药物组合物，是由上述温敏自组装三嵌段共聚物装载药物制备而成的，当所述的药物为水不溶性药物时，水不溶性药物与温敏自组装三嵌段共聚物的质量比为3 10:100 ;当所述的药物为水溶性药物时，因药物能完全溶解在温敏自组装三嵌段共聚物与水组成的体系中，所以水溶性药物和温敏自组装三嵌段共聚物的配比为任意比例。本专利技术的第四个目的是提供制备上述药物组合物的方法，针对装载药物水溶性的不同，提供两种不同的制备方法1.当所述的药物为水不溶性药物时，所述的制备方法包括如下步骤 将水不溶性药物和温敏自组装三嵌段共聚物溶解于有机溶剂形成溶液，水不溶性药物与温敏自组装三嵌段共聚物的质量比为3 10:100，有机溶剂与温敏自组装三嵌段共聚物比为1:1 2:1 (mL/g)，将溶液装入透析袋，置去离子水中于50 100°C透析12 24小时后冷冻干燥，制得药物组合物；所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或二甲亚砜(DMSO)中的一种。2.当所述的药物为水溶性药物时，所述的制备方法包括如下步骤 将水溶性药物和温敏自组装三嵌段共聚物溶解于水中，混合均匀，冷冻干燥，制得药物组合物。本专利技术的第五个目的是提供所述的药物组合物作为药物释放控制体系的应用，所述的药物释放控制体系由药物组合物和水组成，其中药物组合物中的温敏自组装三嵌段共 聚物与水的质量比为1:^4. 5:5. 5，也就是说，将所述的药物组合物与水在3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种温敏自组装三嵌段共聚物，其特征在于：所述的三嵌段共聚物为PCLm？PEG6000？PCLm，其中，PEG表示聚乙二醇嵌段，其数均分子量为6000；PCL表示聚己内酯嵌段，下标m表示PCL的数均分子量，m=500～1500。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邱利焱，吕辛怡，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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