本发明专利技术涉及用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途。具体而言，本发明专利技术提供了实现有效递送甲基纳曲酮组合物的配制物，所提供的配制物用于预防、治疗、延迟、减少使用镇痛阿片类所导致的副作用或降低其严重程度。
【技术实现步骤摘要】
用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途本申请是分案申请，原申请的申请号为200780009723. 6，申请日为2007年8月3日，专利技术名称为“用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途”。相关申请的交叉参考本专利技术要求了于2006年8月4日提交的序号为60/835，574的美国临时专利申请的优先权，在此将其全部内容引入本文作为参考。
技术介绍
阿片类被广泛用来减轻患有晚期癌症及其它终末期疾病的患者的痛苦。阿片类是麻醉药品，其活化位于中枢神经系统中的阿片受体以减轻痛苦。然而，阿片类也与中枢神经系统外的受体反应，导致包括便秘、恶心、呕吐症(vomiting)、尿潴留和严重瘙痒在内的副 作用。更值得注意的是对胃肠道(GI)的作用，其中阿片类抑制胃的排空和肠的推进运动活动，从而降低肠道传送的速率，这会导致便秘。由于阿片类所导致的副作用(其会使人衰弱，并且经常导致患者停止使用阿片类镇痛剂)，其用于疼痛的功效经常受到限制。除了镇痛阿片类引起的副作用外，研究表明内源性阿片类化合物和阿片受体也会影响动物或人的胃肠道活动，并且可能参与肠道运动的正常调节以及流体的粘膜运输。(Koch, Τ· R,等人，Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728 ;Schuller，A.G. P.等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998，24，524 ;Reisine，T.和Pasternak, G. , Goodman&GiIman' s The Pharmacological Basis of Therapeutic 第 9 版1996,521-555 和 Bagnol，D.等人，Regul. P印t. 1993，47，259-273)。因此，内源性化合物的生理水平和/或受体活性的异常可引起肠功能障碍。例如，进行了手术、尤其是腹部手术的患者经常患有肠功能障碍，如术后(或手术后)肠梗阻，其可由自然阿片类水平的波动引起。类似地，近期生产过的女性通常患有产后肠梗阻，其被认为是分娩应激产生的类似的自然阿片类波动所引起的。与术后或产后肠梗阻相关的肠功能障碍通常会持续3至5天，某些严重的病例持续一周以上。在手术后给患者施用阿片类镇痛剂(现在这是一种几乎普遍的做法)可加重肠功能障碍，从而延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间和增加医疗费用。已经将其作为拮抗阿片类的不希望的外周作用的工具对阿片类镇痛剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬进行了研究。然而，这些物质不仅作用于外周阿片受体，而且还作用于中枢神经系统位点，所以有时它们会逆转阿片类的有益镇痛作用或引起阿片戒断的症状。用于控制阿片类诱导的副作用的优选方法包括使用不易通过血脑屏障的外周阿片拮抗剂化合物。例如，外周μ阿片拮抗剂化合物甲基纳曲酮和相关的化合物已被公开用于抑制患者的阿片类诱导的副作用(如便秘、瘙痒、恶心和/或呕吐症)。参见例如美国专利 No. 5，972，954,5, 102，887,4, 861，781 和 4，719，215 ；和 Yuan, C. -S.等人，Drug andAlcohol Dependence 1998,52,161。对外周μ阿片受体拮抗剂甲基纳曲酮的配制物已有描述(例如，参见例如美国专利No. 6，608，075,6, 274，591和6，559，158)。然而，已经发现甲基纳曲酮在某些媒介物中和在某些情况下形成降解产物。例如，参见US 2004266806Α1。需要提供能有效地递送甲基纳曲酮并且在冷藏和/或室温条件下甲基纳曲酮不会大量降解的剂型。专利技术概述本专利技术提供了某些甲基纳曲酮配制物。在一些实施方案中，本专利技术提供了在冷藏以及室温条件下具有改善的活性化合物贮存期稳定性特性的配制物。所提供的配制物可用于胃肠外施用甲基纳曲酮。本专利技术包括制备这类配制物的方法和其用途，以及包含所提供的配制物的产品和套盒(kit)。在某些实施方案中，提供了药物组合物，其包含在水性溶液中的有效量的至少一种选自至少甲基纳曲酮或其可药用的盐的活性化合物以及钙盐螯合剂。在另一些实施方案中，提供了包含甲基纳曲酮或其可药用的盐、钙盐、螯合剂、等张剂(isotonic agent)和水I性溶剂的液体配制物。在某些实施方案中，I丐盐和螯合剂以钙盐螯合剂的形式被一起提供。在一些实施方案中，钙盐螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)隹丐、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA) I丐、轻乙基乙二胺三乙酸(hydroxylethylenediaminetria cetic acid) (HEDTA)钙、乙二醇-双-(2_ 氨基乙基)-N，N, N’，N’ -四乙酸(EGTA)钙、氨三乙酸(NTA)钙、柠檬酸钙、和其钙盐衍生物。在一些实施方案中，钙盐螯合剂是EDTA钙。在一些实施方案中，配制物进一步包含另外的稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂选自甘氨酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸和马来酸。在某些实施方案中，稳定剂是甘氨酸。在某些实施方案中，配制物包含甲基纳曲酮或其可药用的盐、钙螯合剂、稳定剂、等张剂和水性容剂。在一些实施方案中，配制物包含在水性溶液中的甲基纳曲酮或其可药用的盐、EDTA钙、甘氨酸和氯化钠。一般而言，所提供的配制物可用于预防、治疗由于使用阿片类所导致的副作用或减轻其严重程度，包括抑制胃肠功能障碍(例如便秘、肠运动减弱、肠嵌塞、胃运动减弱、GI括约肌狭窄(GI sphincter constriction)、括约肌紧张性增加、胃肠能动性抑制、肠能动性抑制、胃排空抑制、胃排空延迟、排便不完全、恶心、呕吐(emesis)(呕吐症)、胃气张、腹胀)、皮肤发红、出汗、烦躁不安、瘙痒、尿潴留等。所提供的配制物可用于施用于接受短期阿片类治疗的患者(例如手术(腹部手术、整形手术、创伤性损伤的手术等)正恢复的患者、创伤性损伤正恢复的患者和产后正恢复的患者)。该配制物也可用于施用于接受长期阿片类施用的个体(例如接受阿片类治疗的终末期疾病患者(例如AIDS患者、癌症患者、心血管病患者)；接受长期阿片类治疗以控制疼痛(例如背痛)的个体；接受阿片类治疗以维持阿片戒断的个体)。所提供的配制物的其它用途包括预防、治疗与由内源性阿片类的正常或异常活性导致的障碍或病症相关的症状或降低其严重程度。这类障碍或病症尤其包括肠梗阻(如产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻)、腹部手术(例如结肠切除术，包括但不限于右半结肠切除术(right hemicolectomy)、左半结肠切除术left hemicolectomy)、横结肠部分切除术(transverse hemicolectomy)、全结肠切除术(colectomy takedown)、下前方切除(lowanterior resection))后发生的胃肠功能障碍如术后肠梗阻和特发性便秘。所提供的配制物还可用于治疗包括例如涉及血管生成的癌症、炎性障碍(例如肠易激惹障碍)、免疫抑制、心血管障碍(例如心动过缓、低血压)、慢性炎症和/或慢性疼痛、镰状细胞贫血、血管伤口和视网膜病变、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛和胃食管反流增加在内的病症。附图简要说明图IA和附图说明图1B:在40°C (图1A)和室温、即2本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物组合物，其包含在水性溶液中的有效量的至少一种选自至少甲基纳曲酮或其可药用的盐的活性化合物、钙盐和螯合剂。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·夏，C·奥夫斯拉格尔，M·B·法沃兹，N·巴辛纳，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：
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