本发明专利技术提供了通式10a-d代表的4种β-环糊精修饰的四氢-β-咔啉羧酸衍生物及其制备方法，进一步通过评价它们在大鼠颈动静脉旁路循环血栓模型上的抗血栓作用以及体外抗血小板聚集作用，来说明本发明专利技术中的化合物具有抗血小板聚集进而抗血栓的作用。本发明专利技术方法简单、原料易得、安全、廉价，所得产物具有抗血小板聚集和抗血栓活性，有利于抗血小板药物发展，因而本发明专利技术提供的4种β-环糊精修饰的四氢-β-咔啉羧酸衍生物具有作为抗血栓剂在临床应用的潜力。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及了通式10a-d代表的4种β -环糊精修饰的四氢-β -咔啉羧酸衍生物，具体涉及6--6-脱氧-β -环糊精类化合物，还涉及它们的制备方法，进一步涉及它们在大鼠动静脉旁路循环血栓模型上的抗血栓作用及应用，本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
血栓性疾病是严重危害人类健康的重大疾病之一。导致血栓形成的因素很多，血管内皮损伤、内外凝血系统异常和血流动力学异常等，血小板的聚集对血栓形成起着非常重要的作用。因此，寻求高效低毒的抗血小板药一直是人们研究的热点。 四氢咔啉羧酸是从小根蒜或药食同源的薤白中分离得到的一种生物碱，具有明确的抗血小板聚集活性，文献报道了咔啉羧酸的体外实验证明其抗血小板聚集活性是阿司匹林的六倍。实验室以前的研究成果表明，将内源性的氨基酸引入四氢咔啉羧酸的3位羧基，能改善水溶性、提高透膜性、增强抗血小板聚集和抗血栓活性。β -环糊精是外部亲水内不疏水的截锥状分子，能与疏水性客体分子形成主客体复合物，并且本身具有良好生物相容性，因此β -环糊精在改善药物分子理化性质上有很大的应用潜力。通常β_环糊精包结客体分子可以起到提高客体分子的水溶性、增强稳定性、提高生物利用度的作用。但是，物理包合的主客体复合物进入体内后有可能在到达病灶前解离，前人的工作表明用化学键将环糊精分子连接到药物分子上，能够减少主客体复合物到达病灶前的解离，让环糊精更有效发挥地改善客体分子理化性质的作用。基于这些理由，本专利技术以四氢-咔啉羧酸为母核，以内源性中性氨基酸作为柔性链连接环糊精与母核，得到新型的环糊精修饰的四氢咔啉羧酸衍生物，并对其进行体内外抗血栓评价，期望可以提高药物的生物利用度，获得更好的抗血栓活性
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供通式10a-d代表的4种β -环糊精修饰的四氢-β -咔啉羧酸衍生物，如下所示权利要求1.通式10a-d代表的4种β-环糊精修饰的四氢-β -咔啉羧酸衍生物，如下所示2.制备权利要求I所述的β-环糊精修饰的四氢-β -咔啉羧酸衍生物的方法，该方法包括如下步骤 1)在蒸馏水与硫酸存在下，L色氨酸与甲醛在室温下反应成为四氢-β-咔啉羧酸； 2)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与三乙胺存在下，步骤I所得产物与二碳酸二叔丁酯(DIBOC)在室温下反应，成为N-Boc-l，2，3，4-四氢咔啉_3_羧酸； 3)在二氯亚砜与甲醇存在下，氨基酸的羟基被甲酯取代，所述氨基酸为甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸或L-异亮氨酸； 4)在I-羟基苯并三唑(HoBt)和二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，步骤2所得产物与HCl · AA-OMe (AA为甘氨酰基、L-丙氨酰基、L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)在无水四氢呋喃中缩合成为N- -氨基酸甲酯； 5)在甲醇中将N--氨基酸甲酯皂化为N--氨基酸； 6)在二氯甲烷存在下，对甲苯磺酰氯与对甲苯磺酸在室温下脱水形成对甲苯磺酸酐(Ts2O)； 7)在蒸馏水中，用Ts2O将β-环糊精的单个6-0Η对甲苯磺酰化成为6-0-(P-甲苯磺酰基)-β_环糊精； 8)在蒸馏水存在下，6-0-(P-甲苯磺酰基)-β_环糊精被叠氮钠叠氮化成为6-叠氮-6-脱氧-β -环糊精。之后，在DMF与浓氨水存在下，6-叠氮-6-脱氧-β -环糊精发生氨基交换成为6-氨基-6-脱氧-β -环糊精； 9)将无水DMF存在下，N--氨基酸与6-氨基-6-脱氧-β -环糊精缩合成为6--6-脱氧-β -环糊精； 10)在三氟醋酸(TFA)中6--6-脱氧-β -环糊精脱除Boc成为6-_6_脱氧-β -环糊精。3.权利要求I所述的β-环糊精修饰的四氢-咔啉羧酸衍生物在制备抗血栓剂中的应用。全文摘要本专利技术提供了通式10a-d代表的4种β-环糊精修饰的四氢-β-咔啉羧酸衍生物及其制备方法，进一步通过评价它们在大鼠颈动静脉旁路循环血栓模型上的抗血栓作用以及体外抗血小板聚集作用，来说明本专利技术中的化合物具有抗血小板聚集进而抗血栓的作用。本专利技术方法简单、原料易得、安全、廉价，所得产物具有抗血小板聚集和抗血栓活性，有利于抗血小板药物发展，因而本专利技术提供的4种β-环糊精修饰的四氢-β-咔啉羧酸衍生物具有作为抗血栓剂在临床应用的潜力。文档编号A61K31/437GK102827307SQ20111016455公开日2012年12月19日 申请日期2011年6月17日 优先权日2011年6月17日专利技术者李莉, 彭师奇, 赵明, 粟颂纯 申请人:首都医科大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式10a？d代表的4种β？环糊精修饰的四氢？β？咔啉羧酸衍生物，如下所示：其中，R选自H、CH3、CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3。FDA0000069184410000011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李莉，彭师奇，赵明，粟颂纯，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：
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