本发明专利技术总体上涉及治疗化合物领域，并且更具体地涉及式（X）的某些丙酮酰胺化合物（为了方便，本文统称为“PVA”化合物），它们特别抑制尘螨1型肽酶变应原（例如，Der?p?1、Der?f?1、Eur?m?1）。本发明专利技术还涉及包括这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内两者中的用途，用于抑制尘螨1型肽酶变应原，以及用于治疗由尘螨1型肽酶变应原介导的疾病和失调、可通过抑制尘螨1型肽酶变应原而改善的疾病和失调、哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、由尘螨触发的变应性病症、由尘螨1型肽酶变应原触发的变应性病症、以及犬特应性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及治疗性化合物领域，并且更具体地涉及某些丙酮酰胺化合物(为了方便，在此统称为“PVA化合物”)，除了别的以外，它们抑制了尘螨I型肽酶变应原(例如，Der P I、Der f I、Eur m I)。本专利技术还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内用于抑制尘螨I型肽酶变应原的用途，用于治疗由尘螨I型肽酶变应原介导的疾病和失调；通过抑制尘螨I型肽酶变应原改善的疾病和失调；哮喘；鼻炎；变应性结膜炎；特应性皮炎；由尘螨触发的变应性病症；由尘螨I型肽酶变应原触发的 变应性病症；以及犬特应性(canine atopy)。
技术介绍
在此引用许多专利技术和出版物用来更全面地说明和公开本专利技术以及本专利技术涉及的现有技木。这些參考文献的每ー个通过引用作为整体结合到本公开中，其程度就像每个单个參考文献明确地并且个别地指示通过弓I用结合在此ー样。贯穿本说明书，包括随附的权利要求书，除非上下文另外要求，词语“包括”以及变型例如“包含”和“含有”应当理解为暗含包括说明的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。必须注意的是，除非上下文另外清楚地指示，如在说明书和随附权利要求书中使用的，単数形式“ー种”、“ー个”、以及“该”包括复数指示物。因此，例如提及“ー种药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物，等等。在此范围通常表示为从“约”ー个具体值，和/或至“约”另ー个具体值。当表示这样的范围时，另ー个实施方式包括从ー个具体值和/或至另ー个具体值。类似地，当通过使用先行词“约”以近似值形式表示这些值时，应当理解的是该具体值形成另ー个实施方式。本公开包括可以用于理解本专利技术的信息。并不承认在此提供的任何信息是现有技术或与本申请要求保护的专利技术相关，或承认明确地或暗含地引用的任何出版物是现有技术。变应性疾病变应性疾病，例如哮喘、鼻炎、結膜炎以及湿疹，是日益増加的全球性医疗保健问题，它们不被现有药物包含。这些临床病症是在遗传敏感性个体体内通过暴露于不同范围的称为变应原的物质而引发和触发的。存在多种变应原来源，但是与室尘环境相关的那些是特别重要的，因为疾病是由于将人们暴露于它们持续较长时间而触发的。在室尘变应原(domestic allergen)中，源自室内尘螨(HDM)的那些总体上是最重要的变应性疾病病因。这些螨虫大量发现于家中、工作场所、娱乐场所、以及公共和私人运输工具中。对HDM变应原的慢性致敏作用可以发生在任何年龄并且随后通过反复变应原暴露触发的加重増加了次要病症例如变应性鼻炎可能发展成更严重的哮喘的可能性。此外，房尘螨对与人类共居的动物产生健康问题。例如，犬特应性病症是遗传性病症，它引起皮肤、鼻以及眼混合的变应性病症(Sture et al.，1995)。常年性症状通常与致敏相关并且随后再暴露于尘螨变应原。已经良好地说明了认为是狗体内常年性变应性症状重要触发物的房尘螨，导致兽医治疗对于缓解疾病症状的需要。在狗体内观察到的症状非常类似在人类特应性皮炎和結膜炎中观察到的症状。房尘螨变应原作为变应性病症触发物(trigger)的突出作用已经导致对于理解为什么它们是变应原性的需要。深入变应原性分子基础的研究已经掲示了最具临床意义的HDM变应原是半胱氨酸肽酶。出人意料地，这种肽酶活性决定性地提供了通常针对HDMI变应原发展的变应性，并且提供了与HDM无关的其他旁观变应原(by-stander allergen)。几个种类的尘螨是已知的(例如，户尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)、粉尘螨(Dermatophagoides farinae)、丝泊尘螨(Dermatophagoides siboney)以及埋内欧尘螨(Euroglyphus maynei))并且这些尘螨的姆ー种都产生多种变应原性蛋白。将来自不同种类的变应原分类成显示免疫交叉反应性的不同组，因为它们是具有保守氨基酸序列的 高度一致性蛋白。在HDM的情况中，I型变应原(Group I allergen)(例如,Der p UDerfI、Eur m I)具有>95%HDM变应性并且是半胱氨酸肽酶的高度保守家族。在螨虫体内这些半胱氨酸肽酶的正常功能是作为具有消化剥落皮肤干燥鱗片中弾性结构蛋白能力的消化酶类，这些蛋白形成了 DHM食物的主要成分。在HDM I型半胱氨酸肽酶变应原中氨基酸序列保守程度(>90%)使得可以将它们认为是功能一致的，并且为了药物发现的目的，是ー种单一治疗靶。现在还已知的是来自更具限制性地理分布的另ー种螨(热带无爪螨(Blomiatropicalis))的临床显著的变应原是一致相关的半胱氨酸肽酶，并且显示与来自室尘螨I型变应原的免疫反应性。这表明I型HDM变应原的抑制剂通常更适合在引起变应性的所有种类螨虫中作为相关分子的抑制剂。I型HDM变应原是哮喘和其他变应性病症的主要触发物。当吸入时，它们的肽酶活性切割以下蛋白，这些蛋白(i )增加气道上皮的滲透性允许它们以及其他的，非肽酶变应原进入树突状抗原呈递细胞，以及(ii)触发针对Th2表型产生免疫应答的信号传导事件。这两个事件都引发变应性并且必须反复出现以维持它。因此通过抑制I型变应原的半胱氨酸肽酶活性阻断变应性致敏中的这些基本的、顶级步骤(top-level steps)可以提供治疗和预防变应性独特方法的基础。作为治疗靶的I型HDM变应原将人们暴露于室尘螨(HDM)变应原持续每天高达23小时；結果，这些变应原在分享升高的IgE作为疾病分子标志物的临床病症的范围内具有较大临床意义。基于种群的横向和纵向研究证明针对HDM变应原IgE抗体的阳性皮肤测试反应是与哮喘、持续性鼻炎、变应性结膜炎或特应性皮炎相关的(Arruda et al. , 1991 ;Gelber et al. , 1993 ；Miyamotoet al.，1968;Peat et al.，1996;Peat et al., 1991;Pollart et al.，1989;Smith etal., 1969; Sporik et al.，1990)。在有遗传易感性的个体体内，首次遇到这些变应原可以在任何时间触发疾病发作，并且贯穿一生反复地暴露，少数病症可以发展成严重疾病。因此，在鼻炎已经形成之后，形成哮喘的可能性増加10-20倍。此外，有史以来成人发作哮喘的最大研究证明，与以前的确信内容相反，HDM变应性与儿童ー样对于成人是重要的(Jaakkola et al. , 2006)。变应性风险和严重性两者都显示与变应原暴露的剂量-反应关系。这增加了针对I型HDM变应原药物介入的吸引力。临床证据强烈地支持阈值水平暴露，超过该阈值水平处于风险中个体的致敏作用变得有可能。此外，剂量-反应关系存在于室内这些变应原的浓度(以及因此人类暴露)与这种致敏作用对于哮喘的重要性之间(Gelber et al. , 1993;Peatet al., 1991;Platts-Mills et al.，1997 ;Platts_Mills et al. , 1987 ；Dowse elal.，1985 ；Charpin et al.，1991)。这些观察暗示避免或本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：克莱福·鲁滨逊，张集慧，大卫·罗纳德·加罗德，特雷弗·罗伯特·佩里奥尔，加里·卡尔·牛顿，凯丽·詹金斯，丽贝卡·伊丽莎白·比弗斯，梅里埃尔·鲁特·马约尔，马克·理查德·斯图尔特，
申请(专利权)人：圣乔治医院医学院，曼彻斯特大学，
类型：
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