本发明专利技术涉及多肽药物领域，具体涉及抗脂肪酸合成酶(FAS)的多肽和编码此多肽的多核苷酸，以及它们的应用。具体来说，本发明专利技术涉及一种具有抑制脂肪酸合成酶转录和表达的多肽，其在分子水平、细胞水平和动物整体水平上具有抑制脂肪酸合成酶转录和表达的作用，因而能抑制脂肪酸合成酶的过表达。该多肽和它的肽模拟物，包括它们的功能片段和功能变体，以及编码这些多肽、肽模拟物或它们的功能片段、功能变体的基因，可广泛用于防治肿瘤例如肝癌和脂肪肝及肥胖等与脂肪酸合成酶代谢密切相关的疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多肽药物领域，具体涉及抗脂肪酸合成酶的多肽和编码此多肽的多核苷酸，以及它们的应用。
技术介绍
脂肪酸合成酶(Fatty acid syntheses, FAS)是生物体内源性脂肪酸合成过程中的关键酶，它通过催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A而生成长链脂肪酸。FAS包括乙酰基转移酶(AT)、丙二酰基转移酶(MT)、^ -酮脂酰合酶(KS)、^ -酮脂酰还原酶(KR)、^ -羟 脂酰脱水酶(HD)、烯脂酰还原酶(ER)及硫酯酶(TE)等7个功能域。FAS与肥胖密切相关，在脂肪组织中有较高的表达。同时，FAS在人的肝脏中甚至有更高的表达，肝脏的脂肪酸合成能力较脂肪组织高8 9倍，因此，FAS也与脂肪肝的形成密切相关。脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。此外，传统的理论认为脂肪酸合成代谢只是一个能量合成存储途径而已，但目前大量研究表明，乳腺癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌和子宫内膜癌等肿瘤组织中FAS的表达水平远高于正常组织，而抑制FAS在上述肿瘤组织的活性可明显抑制肿瘤的生长。因此，FAS也正日益成为治疗上述疾病的药物新靶标。因此，研究FAS抑制剂对于抑制内源性脂肪酸生物合成，从而有效地控制肿瘤、月旨肪肝、肥胖及各种相关代谢综合症等疾病的发生、发展具有重要的意义。已有研究显示，FAS 的特异性小分子抑制剂可以通过抑制FAS，进而减少脂肪酸的合成。由于脂肪酸合成受阻，导致其底物丙二酰辅酶A浓度升高，可直接作用于下丘脑的进食中枢，抑制促进摄食的神经肽Y的分泌，从而导致进食抑制。此外，FAS抑制剂还可以改善非胰岛素依赖型糖尿病，降低高血压、冠状动脉栓塞及其他肥胖并发症的症状，降低其发病率。目前已知，硫内酯类C75结构类似物、丁内酯类及丁内酰胺类化合物、尿素类化合物、多酚类植物提取物和羟基喹啉类化合物等化学物质均可能具有抑制脂肪酸生物合成酶的作用。但这些化合物抑制剂作为药物均有较强的毒副作用，且有些化学性质不稳定，因此在临床应用中受到诸多限制。
技术实现思路
本专利技术涉及一种抗脂肪酸合成酶(FAS)的多肽，其具有抑制FAS转录和表达的作用，进而在体内外可抑制FAS的表达。该多肽和它的肽模拟物，包括它们的功能片段和功能变体，以及编码这些多肽、肽模拟物或它们的功能片段、功能变体的基因，可广泛用于防治肿瘤、脂肪肝和肥胖的发生和发展，包括抑制肝癌细胞的生长和发展。一方面，本专利技术提供了分离的多肽或肽模拟物，其包含如SEQ IDNO :1所示的氨基酸序列、或其功能片段或功能变体，所述多肽或肽模拟物具有抑制FAS转录和表达的功能，可广泛用于防治肿瘤、脂肪肝和肥胖的发生和发展，包括抑制肝癌的发生和发展。在本专利技术的一些实施例中，上述多肽或肽模拟物可以包含与SEQID N0:1所示的氨基酸序列具有至少80 %，或者90 %，或者95 %，以及甚至更高的相同性的氨基酸序列。在本专利技术的另外一些实施例中，这些多肽或肽模拟物包含如在SEQ ID N0:1所示的氨基酸序列的中间或端侧添加或缺失一个或数个氨基酸，或者对其序列中的一个或数个氨基酸残基进行置换后得到的氨基酸序列。较优选地，这些多肽或肽模拟物包含在SEQ IDNO 1所示的氨基酸序列的端侧添加或缺失一个氨基酸后得到的氨基酸，或者对其氨基酸序列中的一个氨基酸残基进行保守性置换后得到的氨基酸序列。更优选地，这些多肽或肽模拟物包含如SEQ ID NOs :1-6中所示的任一种氨基酸序列。另一方面，本专利技术提供分离的多核苷酸，所述多核苷酸包含编码如SEQ ID N0:1所示的氨基酸序列、其功能片段或功能变体的多核苷酸；或者是与包含编码如SEQ ID NO 1所示的氨基酸序列、其功能片段或功能变体的多核苷酸互补或严格杂交的多核苷酸。优选地，所述如SEQ ID NO: I所示的氨基酸序列的功能片段或功能变体包含在如SEQ ID N01所示的氨基酸序列的中间或端侧添加或缺失一个或数个氨基酸，或者对其序列中的一个或数个氨基酸残基进行置换后得到的氨基酸序列。较优选地，所述如SEQ ID NO :1所示的氨基酸序列的功能片段或功能变体包括在如SEQ ID NO :1所示的氨基酸序列的中间或端侧添加或缺失一个氨基酸所得到的氨基酸序列，或者对上述SEQ ID NO :1所示的氨基酸序列中的一个氨基酸残基进行保守性置换后得到的氨基酸序列。更优选地，上述如SEQ ID N01所示的氨基酸序列的功能片段或功能变体包括如SEQ ID NOs :2-6所示的氨基酸序列。·另一方面，本专利技术还提供含有外源多核苷酸的重组表达载体，其包含上述编码如SEQ ID NO :1所示的氨基酸序列、其功能片段或功能变体的多核苷酸；或者是与包含上述编码如SEQ ID NO :1所示的氨基酸序列、其功能片段或功能变体的多核苷酸互补或严格杂交的多核苷酸。此外，本专利技术也提供包括上述多肽或肽模拟物、核苷酸以及重组表达载体在制造用于预防和治疗肿瘤、脂肪肝和肥胖的药物中的应用。在一个具体实施例中，所述药物可应用于在体内外抑制肝癌细胞的生长，从而可应用于预防和治疗肝癌。所述药物也可以包含药物组合物,这些药物组合物可以包含任选的药物载体。本专利技术中，所述的多肽及其肽模拟物，包括它们的功能片段和功能变体，作为抗FAS的有效抑制因子，具有抑制FAS的转录和表达的能力，从而能用于预防和治疗肿瘤、月旨肪肝和肥胖的发生和发展，包括预防和治疗肝癌的发生和发展。值得强调的是，本专利技术提供的上述多肽，水溶性好，性质稳定，无免疫原性，且具有明显的药效学作用，因此可以成为治疗上述疾病的有效药物。附图说明图I.应用高压液相色谱(HPLC)对纯化后人工合成多肽Anti-FAS_P18进行分析，显示所获得的多肽的纯度为98. 11%。图2.应用报告基因检测本专利技术的多肽基因质粒对肝癌细胞中SREBP-Ic和FAS启动子的影响。结果显示，p-Anti-FAS-P18对IfepG2细胞中SREBP-Ic和FAS启动子的活性具有抑制作用，且该抑制作用呈剂量依赖性，表明本专利技术的多肽基因表达产物具有抑制FAS基因转录表达的作用。*P < 0. 05, **P < 0. 01,进行Student’ s t test统计学分析。图3.检测本专利技术的多肽及其变异体在细胞水平对肝癌细胞HepG2中SREBP-Ic和FAS启动子活性的影响。结果显示，人工合成的多肽Anti-FAS-P18对肝癌HepG2细胞中SREBP-Ic和FAS启动子的活性具有抑制作用，且该抑制作用呈剂量依赖性，表明本专利技术的多肽具有抑制FAS基因转录活性的作用。而100 ii M的本专利技术多肽Anti-FAS-P18的变异体P18-1至P18-5对SREBP-Ic和FAS启动子的活性也有不同程度的抑制作用。*P < 0.05，**P < 0. 01,进行 Student’ s t test 统计学分析。图4.应用免疫印迹检测本专利技术的多肽基因质粒对肝癌细胞中FAS蛋白表达水平的影响。结果显示，p-Anti-FAS-P18对HepG2细胞中FAS蛋白表达水平具有抑制作用，且该抑制作用呈剂量依赖性。图5.应用免疫印迹检测本专利技术的多肽对肝癌细胞中FAS蛋白表达水平的影响。结果显示，人本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的多肽或肽模拟物，其包含如SEQ？ID？NO：1所示的氨基酸序列、或其功能片段或功能变体，所述多肽或肽模拟物具有抑制脂肪酸合成酶的功能，并能抑制肿瘤、脂肪肝和肥胖的发生和发展。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张晓东，叶丽虹，
申请(专利权)人：天津托普泰克生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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