多西环素氨溴索药物组合物固体制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种多西环素氨溴索药物组合物缓释固体制剂及其制法，主要由基于重量计的盐酸多西环素(以多西环素计)10份，盐酸氨溴索7份，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺30-300份和胆固醇琥珀酸酯10-100份制成的囊泡型磷脂凝胶，再由多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶加上药学上常用的其他赋形剂制成。本发明专利技术提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度，而且作用平稳持久，疗效显著。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多西环素氨溴索组合物复方制剂，具体涉及一种多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶固体制剂及其制法，属于医药

技术介绍
呼吸道感染是一种常见病、多发病，主要发生于人体的咽喉、气管、支气管以及肺部等部位，疾病主要表现为咳、痰、喘、炎等。我国卫生部有关调查数据表明，目前我国呼吸道疾病的发病率约为6.9%，这表明全国每年有近9. 000万呼吸道疾病患者。从易发人群来看，老年人是呼吸道疾病发病率最高的人群。因此，在社会人口老龄化逐渐加剧和空气污染日益严重等因素的影响下，我国呼吸系统疾病发病率呈逐年上升的趋势，该类药物的开发成为新药开发领域的一个重要组成部分。盐酸多西环素化学名称为6-甲基-4-( 二甲氨基)_3，5，10，12，12a-五羟基-1，11- 二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，分子式 AuHhCIN2Os · -J C2H5OH · IH2O,分子量 512. 94。 OHOOHOO OH,HC1,1/2C2H50H,1/2H20 \ Φ ν^0Η H OH H I CH3 H3C盐酸多西环素本品为常用其盐酸盐，为淡黄色或黄色结晶性粉末；无臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶，盐酸多西环素对光和热不稳定。盐酸多西环素为广谱抗菌药，对大多数革兰式阳性和阴性菌均有较强的抗菌作用，对支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体、原虫等也很敏感。盐酸多西环素是土霉素的脱氧物，为一强效四环素类抗生素，其抗菌原理是通过阻断细菌蛋白质合成的各个环节，抑制细菌的复制，达到抗菌效果。盐酸多西环素制剂用于治疗哮喘病由来已久，临床反映效果好。并且已有文献报道，注射用盐酸多西环素治疗呼吸系统和泌尿系统的急、慢性细菌、支原体感染疗效确切，不良反应少。安全性较好，对敏感细菌感染疗效确切，部分指标(革兰氏阳性菌感染痊愈率、支原体清除率)优于阿奇霉素，说明盐酸多西环素注射液在治疗呼吸道，泌尿道细菌及支原体感染有较好的应用前景。与四环素相比，它具有抗菌作用强，耐药株少，半衰期长和不良反应少的优点。盐酸氨溴索，其化学名称为化学名为反式_4-环己醇盐酸盐，分子式C13H18Br2N2O · HC1，分子量为414. 57，结构式为权利要求1.一种多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶，其由包括以下重量配比的原料成分制成 盐酸多西环素(以多西环素计)10份 盐酸氨溴索7份二硬脂醜嶙脂酰乙醇胺3 0- 3 0 0份胆固醇玻轴酸醋10-100份。2.根据权利要求I所述的多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶，其由包括以下重量配比的原料成分制成 盐酸多西环素(以多西环素计)10份 盐酸氨溴索7份二硬脂醜嶙脂酰乙醇胺6 0-18 0份胆固醇琥珀酸酯20-60份。3.根据权利要求I所述的多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶，其特征在于所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺与胆固醇琥珀酸酯的重量比为I : 1-6 1，优选二硬脂酰磷脂酰乙醇胺与胆固醇琥珀酸酯的重量比为2 1-3 I。4.一种多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶的制备方法，具体制备步骤如下 (1)在氮气保护下，将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、胆固醇琥珀酸酯和盐酸氨溴索溶于适量的有机溶剂中，约50°C下经磁力搅拌1-2小时，得磷脂溶液； (2)将上述的磷脂溶液用0.45 y m的微孔滤膜过滤，将滤液置于_50°C条件下冷冻4小时，再以3°C/小时的速度升温至10°C保温2小时，然后反复冻融三次，最后在25°C干燥1-3小时至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固体； (3)在氮气保护下将上述固体和盐酸多西环素分散于pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中，磁力搅拌15-30分钟,将混合物在高压均质机中400bar到900bar做梯度均质4 6遍优选5遍，得到均匀糊状的多西环素氨溴索囊泡型磷脂凝胶，冷冻干燥，制得多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶粉末。5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(I)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、苯甲醇、叔丁醇、氯仿中的一种或几种，优选体积比为23的正丁醇和叔丁醇的混合溶剂。6.一种多西环素氨溴索组合物药物组合物固体制剂，其由根据权利要求1-3任一所述的多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶加上药学上常用的其他赋形剂制成，该固体制剂为片剂。7.根据权利要求6所述的多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶片剂，其特征在于药学上常用的其他赋形剂相对于10重量份多西环素而言，包括填充剂乳糖100-500份；崩解剂羧甲淀粉钠10-50份；粘合剂羟丙基纤维素1-10份；和润滑剂微粉硅胶1-10份。8.一种制备多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶片剂的方法，其特征包括以下步骤 (a)先将盐酸多西环素、盐酸氨溴索、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇琥珀酸酯制成囊泡型磷脂凝胶粉末， (b)再和药学上常用的其他赋形剂混合制成片剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中囊泡型磷脂凝胶制备步骤(a)包括以下子步骤(1)在氮气保护下，将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、胆固醇琥珀酸酯和盐酸氨溴索溶于适量的有机溶剂中，约50°C下经磁力搅拌1-2小时，得磷脂溶液；(2)将上述的磷脂溶液用0.45 y m的微孔滤膜过滤，将滤液置于_50°C条件下冷冻4小时，再以3°C/小时的速度升温至10°C保温2小时，然后反复冻融三次，最后在25°C干燥1-3 小时至干燥完全，得到形成疏松海绵状的干燥固体；(3)在氮气保护下将上述固体和盐酸多西环素分散于pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中，磁力搅拌15-30分钟,将混合物在高压均质机中400bar到900bar做梯度均质4 6遍,优选 5遍，得到均匀糊状的多西环素氨溴索囊泡型磷脂凝胶，冷冻干燥，制得多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶粉末；其中，步骤(I)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、苯甲醇、叔丁醇、氯仿中的一种或几种，优选体积比为2 3的正丁醇和叔丁醇的混合溶剂。10.根据权利要求8中所述的方法，其中，步骤(b)具体制备包括以下子步骤(I)将多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶冻干粉末和药学上常用的其他药用辅料包括填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；(2)干颗粒加入润滑剂，混合均匀；(3)压片，制得多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶片剂。全文摘要本专利技术公开了一种多西环素氨溴索药物组合物缓释固体制剂及其制法，主要由基于重量计的盐酸多西环素(以多西环素计)10份，盐酸氨溴索7份，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺30-300份和胆固醇琥珀酸酯10-100份制成的囊泡型磷脂凝胶，再由多西环素氨溴索药物组合物囊泡型磷脂凝胶加上药学上常用的其他赋形剂制成。本专利技术提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度，而且作用平稳持久，疗效显著。文档编号A61K47/24GK102626392SQ20121011809公开日2012年8月8日 申请日期2012年4月19日 优先权日2012年4月19日专利技术者曹丽梅, 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王明，曹丽梅，
申请(专利权)人：海南永田药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：