一种制备（S）-奥拉西坦的方法技术

一种制备(S)-奥拉西坦的方法，采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、无机醇洗涤滤液、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得粗品和粗品的纯化处理；甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯；纯化处理包括将(S)-奥拉西坦粗品溶于其良性溶剂中制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。本发明专利技术主要原料价廉易得且环保；本发明专利技术采用甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到积极的作用。本发明专利技术制得的(S)-奥拉西坦HPLC纯度达99.0％以上，收率高可高达36％，反应条件温和操作简单利于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备奥拉西坦的方法，具体涉及一种制备(S)-奥拉西坦的方法，属于化学合成领域。
技术介绍
奥拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦 ((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。关于合成(S)-奥拉西坦的报道，美国专利4，797，496和WO 93/06826公开了的制备oxyracetam的方法，该文献中公开的方法包括从手性P _羟基丁内酯获得手性烷基3， 4-环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxyracetam,该方法的步骤相对较少,但是由于手性烧基3,4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。美国专利US4173569述及了另一种(s)_奥拉西坦的合成方法(s) - Y -氨基-P -羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物；此种制备方法不适合于工业化规模生产，使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种收率高、纯度高、特别适于药物应用所需的(S)-奥拉西坦的制备方法。本专利技术目的是通过以下技术方案实现的一种制备(S)-奥拉西坦的方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯；所述纯化处理包括将(S)-奥拉西坦粗品溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。本专利技术粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗广品溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。为了提高交换容量、交换速度，本专利技术强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本专利技术强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。为了更进一步提高本专利技术(S)-奥拉西坦产品收率和纯度，本专利技术纯化处理过程中，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为所述粗产品所述强酸性阳离子交换树脂=I 克· 6晕升。本专利技术良性溶剂是指(S)-奥拉西坦在其内溶解度大于10克/100克溶剂，不良溶剂是指(S)-奥拉西坦在其内溶解度在I克/100克以下的溶剂，对于良性溶解(易溶溶剂) 和不良溶剂(微溶或难溶溶剂)的定义是本领域技术人员均知晓的。为了使制得的(S)-奥拉西坦纯度更高，本专利技术良性溶剂优选为无水乙醇或正丁醇；本专利技术不良溶剂优选为无水乙醚、石油醚或正己烷；其中所用试剂均可为分析纯或化学纯度级别。为了进一步使制得的(S)-奥拉西坦纯度更高、结晶物更稳定，本专利技术不良溶剂的用量为(S)-奥拉西坦饱和溶液体积的3-8倍，优选用量为5-6倍。本专利技术采用不良溶剂扩散的温度优选为21_23°C，扩散时间优选为5-7天。具体地说，本专利技术纯化处理是将粗产品用水溶解后通过732#强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过711#强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的 PH值为中性时完成，所述粗产品用水溶解后进行离子交换树脂处理，其中粗产品水=I 克O. 6毫升，所述粗产品所述732#强酸性阳离子交换树脂=I克6毫升；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇或正丁醇，在18°C下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积5. 8倍量的无水乙醚在22°C下扩散6天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，本专利技术醇溶剂优选为无水甲醇或无水乙醇；由于强碱条件下易破坏产物，为了在反应过程中形成利于产物稳定的环境，本专利技术反应过程中的碱性条件是通过加入无机碱调控，优选加入碳酸氢钠；本专利技术(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯。由于甘氨酸乙酯不稳定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯盐酸盐但实质上是甘氨酸乙酯在参与反应，为了减少本专利技术反应过程中反应原料的用量降低成本、同时更充分地将甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯以提高收率，本专利技术对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离优选将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，再在低温下通入氨气。本专利技术对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理过程中，为了更进一步充分地游离得到甘氨酸乙酯，其通入氨气的温度为O -5°c，进一步优选为-4°c -5°c，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 1000 1500ml : I I. 5mol。为了进一步提高收率，本专利技术各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯碳酸氢钠(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I 0.8 1.3 I 1.5，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠的5 10倍，以重量份计；进一步优选为，甘氨酸乙酯碳酸氢钠(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=1 1.3 I. 5，无水甲醇的用量为碳酸氢钠的9倍。具体地说，本专利技术(S)-奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-4 V -5 °C，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 1000 1500ml : I I. 5mol ;然后加入碳酸氢钠和无水甲醇、滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2 3小时，控制pH为8 9，反应25 27小时，反应温度为65 70°C ；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水、再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩、柱层析分离，最后加入重量百分浓度为25% 28%的氨水，在20 30°C下反应 5 8小时制得(S)-奥拉西坦粗品；所述甘氨酸乙酯碳酸氢钠(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I O. 8 I. 3 I I. 5，以摩尔比计；所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠重量的 5 10倍。为了更进一步提高本专利技术制备(S)-奥拉西坦产品的收率，本专利技术(S)-奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至_4°C -5°C，通入氨气， 过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为 Imol : 1150ml : I. Imol ;然后加入无水甲醇,碳酸氢钠和滴加(S)-4-氯-3-轻基-丁酸乙酯，所述滴加时间为2.8小时，控制pH为8. 5，反应温度为65°C，反应27小时；过滤、用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，陈宇瑛，荣祖元，
申请(专利权)人：重庆润泽医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：