一种奥拉西坦的合成方法技术

一种 (S)‑奥拉西坦的合成方法，包括如下步骤：(1) 以S‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体I；(2) 将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体II；(3) 将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ；(4) 将中间体Ⅲ进行氨解反应，得到目标产物(S)‑奥拉西坦。本发明专利技术奥拉西坦合成路线至少可获得20%以上较理想收率的(S)‑奥拉西坦产物，开辟了一条新的奥拉西坦合成路线。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为“201310243165.7”，专利技术名称为“一种奥拉西坦的合成方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种奥拉西坦的合成方法，尤其涉及一种(S)-奥拉西坦的合成方法。
技术介绍
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。益智药奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，它是一种能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。目前，文献报道的合成(S)-奥拉西坦的方法有四种：美国专利US4173569述及了一种(S)-奥拉西坦的合成方法：(S)-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物。此种制备方法不适合于工业化规模生产，因为它有很多缺点，如使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。另外，在此反应过程中，需要对中间体进行柱层析纯化，才能进行下一步的反应。这些缺点对于工业化规模生产来说都是很不利的。文献：Tetrahedron:Asymmetry1992，3(11)报道了一种合成该化合物的方法；以苹果酸及甘氨酸甲酯为起始原料，乙酰氯保护羟基，经选择性还原，去羟基，脱保护基，氨解，得到目标化合物。在这个方法中，需要进行一次选择性还原致使产生多种副产物，并且每一个中间体都需要柱层析纯化，才能进行下一步反应。这样的工艺同样不能满足工业化规模的要求。专利W02005/115978公开的技术，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到目标化合物，或者与甘氨酸乙酯反应，再经氨解得到目标化合物。其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘胺酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了奥拉西坦的纯度和收率；另外在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化放大生产。中国专利CN10575309A报道了一种以甘氨酸和S-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料进行缩合，再进行酯化氨解的合成路线，但是该方法同样采用高温条件下滴加强碱的方式进行缩合，在缩合的同时会伴有S-4-卤-3-羟基丁酸酯水解等多种副反应，导致缩合收率较低，副产物较多，得到终产物S-奥拉西坦在该纯度下无法直接结晶析出，需要离子交换树脂的层析除杂，成本高，纯度低，难以工业化。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种奥拉西坦的合成方法，本专利技术方法操作简单、纯度高、收率高。本专利技术目的通过如下技术方案实现：一种(S)-奥拉西坦的合成方法，包括如下步骤：(1)以S-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体I；(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体II；(3)将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ进行氨解反应，得到目标产物(S)-奥拉西坦。反应通式如下：专利技术人经过长期实验研究，尝试了很多新合成路线均难以得到(S)-奥拉西坦，最终按以上合成路线，通过以上各反应类型及先后顺序的配合从而获得20％以上较理想收率的(S)-奥拉西坦产物，开辟了一条新的奥拉西坦合成路线。为了使得杂质更易分离、操作步骤简单，从而获得高纯度产物、促进药品生产的工业化，同时还保证反应收率，上述步骤(2)中的卤代乙酸酯优选采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。为了进一步提高反应活性、从而进一步提高反应收率，上述(1)步骤优选为：将S-4-氨基-3-羟基丁酸加入醇中，还在滴入酰化剂或催化剂的条件下，进行酯化反应得到中间体I；所述醇可选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇，优选采用甲醇，乙醇、正丙醇或环戊醇；所述酰化剂为浓盐酸、浓硫酸、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯；所述催化剂为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。中间体I通式如下：R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，环戊基或环己基等等。为了更进一步提高反应活性、提高反应收率，上述酰化剂或催化剂与S-4-氨基-3-羟基丁酸的摩尔比为：S-4-氨基-3-羟基丁酸：酰化剂或催化剂＝1：1～2.5。更具体地说，上述(1)步骤为：先将S-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的上述醇混合，然后加入上述酰化剂或催化剂在0～60℃下反应1～5小时，S-4-氨基-3-羟基丁酸与酰化剂或催化剂摩尔比为1：1.5～1.65；获得含有中间体I的醇溶液，然后从含有中间体I的醇溶液中收集中间体I。上述S-4-氨基-3-羟基丁酸、醇及酰化试剂均为市售产品。上述(2)步骤，具体地说，是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠。为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。最具体地说，上述(2)步骤，是将从步骤(1)获得的中间体I，在S-4-氨基-3-羟基丁酸的10-15重量倍的溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠；中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。中间体II通式如下：R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，环戊基或环己基等等；R2为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，苄基或环戊基等等。上述步骤(3)，具体地说，将步骤(2)得到的中间体II，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体Ⅲ的溶液，然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ；所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯，优选采用乙醇、甲苯或二甲苯。中间体Ⅲ通式如下：R2为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，苄基或甲氧苄基等等。为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体II与溶剂的摩尔比为1：10～30。上述步骤(4)，具体地说，将步骤(3)得到的中间体Ⅲ，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦。为了进一步提高反应活性从而提高反应总收率，上述中间体Ⅲ：氨的摩尔比为中间体Ⅲ：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；所述的浓氨水为本领域公知的，其溶液的重量比浓度为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑奥拉西坦的合成方法，其特征在于，反应通式如下：其中R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，环戊基或环己基；所述R2为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，苄基或环戊基；包括如下步骤：(1)以S‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体I；(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体II；(3)将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ进行氨解反应，得到目标产物(S)‑奥拉西坦；所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为20～55℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠；所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；所述步骤(3)是将步骤(2)得到的中间体II，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体Ⅲ的溶液，然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ；所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯。...

【技术特征摘要】
1.一种(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于，反应通式如下：其中R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，环戊基或环己基；所述R2为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，苄基或环戊基；包括如下步骤：(1)以S-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体I；(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体II；(3)将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ进行氨解反应，得到目标产物(S)-奥拉西坦；所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为20～55℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠；所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；所述步骤(3)是将步骤(2)得到的中间体II，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体Ⅲ的溶液，然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ；所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯。2.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或环戊醇。3.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。4.如权利要求3所述(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溴代乙酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。5.如权利要求1-4任一项所述(S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：所述(1)步骤为将S-4-氨基-3-羟基丁酸加入醇中，在滴入酰化剂或催化剂的条件下，进行酯化反应得到中间体I；所述酰化剂为浓盐酸、浓硫酸、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯；所述催化剂为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；所述酰化剂或催化剂与S-4-氨基-3-羟基丁酸的摩尔比为：S-4-氨基-3-羟基丁酸：酰化剂或催化剂＝1：1～2.5；所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为20～55℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠；所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；所述步骤(3)是将步骤(2)得到的中间体II，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体Ⅲ的溶液，然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ；所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯；所述步骤(4)是将步骤(3)得到的中间体Ⅲ，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦；所述中间体Ⅲ：氨的摩尔比为中间体Ⅲ：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计。6.一种奥拉西坦的合成方法，其特征在于，包括如下...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁华杰，代丽萍，谢玲玲，叶雷，
申请(专利权)人：成都百途医药科技有限公司，重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51