【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为“201310243165.7”,专利技术名称为“一种奥拉西坦的合成方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种奥拉西坦的合成方法,尤其涉及一种(S)-奥拉西坦的合成方法。
技术介绍
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药,是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体,化学名为:(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。益智药奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物,它是一种能促进学习,增强记忆力,保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。目前,文献报道的合成(S)-奥拉西坦的方法有四种:美国专利US4173569述及了一种(S)-奥拉西坦的合成方法:(S)-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料,经甲硅烷基化试剂保护羟基,环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应,反应产物经脱保护基,氨解,最后得到目标化合物。此种制备方法不适合于工业化规模生产,因为它有很多缺点,如使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤,浪费原料,耗时较长,增加成本,使总收率降低。另外,在此反应过程中,需要对中间体进行柱层析纯化,才能进行下一步的反应。这些缺点对于工业化规模生产来说都是很不利的。文献:Tetrahedron:Asymmetry1992,3(11)报道了一种合成该化合物的方法;以苹果酸及甘氨酸甲酯为起始原料,乙酰氯保护羟基,经选择性还原,去羟基,脱保护基,氨解,得到目标化合物。在这个方法中,需要进行一次选择性还原 ...
【技术保护点】
一种(S)‑奥拉西坦的合成方法,其特征在于,反应通式如下:其中R1为甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基,环戊基或环己基;所述R2为乙基,正丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基,苄基或环戊基;包括如下步骤:(1)以S‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸为起始原料,与醇进行酯化反应,得到中间体I;(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应,获得中间体II;(3)将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ;(4)将中间体Ⅲ进行氨解反应,得到目标产物(S)‑奥拉西坦;所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I,在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5~10小时,反应温度为0~60℃,然后收集获得中间体II;所述溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合;所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠;所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为:1:1~3,中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为:1:2~3;所述步骤(3)是将步骤(2)得到的中间体II,在溶剂中60~120℃条件下进行关环反应,时间为3~8小时,获得含有中间体Ⅲ的溶液,然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集 ...
【技术特征摘要】
1.一种(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于,反应通式如下:其中R1为甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基,环戊基或环己基;所述R2为乙基,正丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基,苄基或环戊基;包括如下步骤:(1)以S-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料,与醇进行酯化反应,得到中间体I;(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应,获得中间体II;(3)将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ;(4)将中间体Ⅲ进行氨解反应,得到目标产物(S)-奥拉西坦;所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I,在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5~10小时,反应温度为0~60℃,然后收集获得中间体II;所述溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合;所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠;所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为:1:1~3,中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为:1:2~3;所述步骤(3)是将步骤(2)得到的中间体II,在溶剂中60~120℃条件下进行关环反应,时间为3~8小时,获得含有中间体Ⅲ的溶液,然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ;所述的溶剂可选择:乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯。2.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。3.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中的卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。4.如权利要求1或2所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于:所述步骤(2)中的卤代乙酸酯为所述卤代乙酸酯采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。5.如权利要求1所述(S)-奥拉西坦的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)中的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇;所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I,在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5~10小时,反应温度为0~60℃,然后收集获得中间体II;所述溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合;所说的碱催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠;所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为:1:1~3,中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为:1:2~3;所述卤代乙酸酯采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯;所述步骤(3)是将步骤(2)得到的中间体II,在溶剂中60~120℃条件下进行关环反应,时间为3~8小时,获得含有中间体Ⅲ的溶液,然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ;所述的溶剂可选择:乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯;所述步骤(4):是将步骤(3)得到的中间体Ⅲ,在20~30℃下与浓氨水反应4~16小时,然后从反应产物中...
【专利技术属性】
技术研发人员:袁华杰,代丽萍,谢玲玲,叶雷,
申请(专利权)人:成都百途医药科技有限公司,重庆润泽医药有限公司,
类型:发明
国别省市:四川;51
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