本发明专利技术公开了一种吡咯烷[3，4-d]嘧啶衍生物、制备方法及其应用。本发明专利技术所述吡咯烷[3，4-d]嘧啶衍生物是I型胰岛素样生长因子受体(type?I?insulin-like?growth?factor?receptor，IGF-1R)的抑制剂，具有良好的抑制IGF-1R作用和癌细胞增殖抑制作用，从而可用作治疗肿瘤和相关疾病的治疗剂。
【技术实现步骤摘要】
,4-d]嘧啶衍生物、制备方法及其应用的制作方法
本专利技术涉及ー种抑制I型胰岛素样生长因子受体(type I insulin-like growth factor receptor, IGF-1R)活性的，4_d]嘧啶衍生物及其制备方法，以及这类衍生物在治疗癌症和相关疾病上的应用。
技术介绍
癌症是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。虽然随着医疗技术的不断发展，以手术及放、化疗为主要方法的癌症治疗手段有了长足的进展，但是由于癌症发病作用机理复杂，治疗难度极大， 因此寻找高效、低毒的小分子抗癌药物一直是当今癌症治疗领域的难点和热点之一。I型胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)是与胰岛素受体(insulin receptor) 的结构非常类似的受体型酪氨酸激酶(tyrosine kinese)，是由2个细胞外α亚单元 (subunit)和2个細胞膜贯通型β亚单元构成的杂四聚物(Yarden Y等，Biochemistry, 1988,27 :3113-9)。作为其配体的I型或II型胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,2 ；IGF-I, IGF-2)，通过与其α亚单元结合，使具有激酶领域(kinase domain) 的β亚单元活化，导致IGF-IR活化。被活化了的IGF-IR进而使I型和II型胰岛素受体底物(insulin receptor substrate-1, -2)等多种重要的底物磷酸化，经由磷酸肌醇_3 激酶(phosphatidylinositoUkinase)，介导丝氨酸/苏氨酸激酶Akt和丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)的信号通路活化。已知 Akt 和 MAPK 信号通路在細胞的转化、増殖、生存、浸润和转移方面担负着重要的作用(Mitsiades等， Current Cancer Drug Targets, 2004,4 235) IGF-1R信号转导途径与肿瘤的发生密切相关(Peruzzi F 等，Mol Cell Biol，1999，19 :7203-15)。由此可见，IGF-1R 酪氨酸激酶以及其下游调控的MAPK和Akt信号通路对于肿瘤細胞的増殖、分化和转移过程起着重要的作用。因此，这些信号通路的阻断被认为是癌治疗的有效手段。大量流行病学和临床病理学实验结果表明，在许多肿瘤細胞中，例如肺癌，大肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，肝癌，黑素瘤，多发性骨髄瘤，白血病等，由于IGF-I的上调， IGF-IR均存在过量表达，其表达量和肿瘤发生的几率之间高度相关(Michael N. Pollak 等，Nature Review Cancer，2004，4 :505)。IGF-1R的过度表达将进一步促进癌細胞的转移 (Baserga R 等，Biochim Biophys Acta-Rev Cancer, 1997,1332 :F105_10t)ノ。综上，IGF-IR被认为是癌治疗的有效靶点。抑制IGF-IR的活性，可以有效控制肿瘤細胞的生长和转移，并增强肿瘤对化疗、放疗的敏感性。IGF-IR抑制剂的研究和开发成为抗肿瘤领域研究的热点(Rongshi Li 等，J.Med. Chem.，2009，52 =4981-5004)。以 IGF-IR 为靶标的治疗方法中，IGF-IR单克隆抗体和小分子激酶抑制剂已进入临床试验阶段。作为IGF-IR小分子抑制剂，已知的化合物结构有吡咯并嘧啶衍生物，吡唑并嘧啶衍生物，咪唑并嘧啶衍生物，吡嗪并咪唑衍生物或苯并咪唑衍生物等。其中，OSI公司研制的 IGF-IR 抑制剂 0SI-906 已进入临床 III 期(Mark J Mulvihill 等，Future Med. Chem.，2009,6 :1153-1171)，百时美施贵宝公司研制的IGF-IR抑制剂BMS-754807已进入临床II期(MarkD. Wittman 等，J. Med. Chem.，2009，52 :7360-7363)，诺华公司研制的 IGF-IR 抑制剂 NVP-AEW-541 已进入临床 I 期(Toru Mukohara, Cancer Letters，2009，282 :14-24)，它们的结构见下式。 权利要求1.如下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，由下述通式(II)表示3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R4为(CH2)ch6-杂芳基，所述的杂芳基是未取代的或被卤素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C3 C8环烷基、-C00H、-NH2 或-OH 取代。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R4为未取代的或被卤素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、-NH2或-OH取代的咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基或吡嗪基。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R4为未取代的或被卤素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、-NH2或-OH取代的吡啶基。6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R4为未取代的或被卤素取代的吡啶基。7.如权利要求2 6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R2为-COR5, -COOR5, -CONHR5, -CH2NHR5, -SOR5, -SO2R5 或-CH2SO2R5,其中 R5 为-H、-C1 C6 烷基、被 1 3个卤素取代的C1 C6烷基、-C3 C8环烷基、被1 3个卤素取代的-C3 C8环烷基、-(CH2)ch6-芳基、-(CH2)ch6-杂芳基或-(CH2)ch6-含氮饱和杂环基，其中所述的芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C3 C8环烷基、-C00H、-NH2 或-OH 取代。8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R2为-COR5、COOR5 或S&R5，其中R5为-H、C1 C6烷基、被1 3个卤素取代的C1 C6烷基或-(CH2)ト厂芳基，所述的芳基是未取代的或被卤素、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或C3 C8环烷基取代。9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R5为-HX1 C4烷基、被1 3个卤素取代的C1 C4烷基、未取代的或被卤素、C1 C4烷基或C1 C4烷氧基取代的苯。10.如权利要求7 9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3为未取代的或被1 3个卤素取代的C1 C6烷基、未取代的或被1 3个卤素取代的C3 C8环烷基。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的R3为未取代的或被1 3个卤素取代的C1 C4烷基、未取代的或被1 3个卤素取代的环丙基。12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自.1-(4-(5-环丙基-IH-吡唑-3-氨基)-6-(4-氟苯甲酰基)_6，7- ニ氢-5H-吡咯嘧啶-2-基)-N- (6-氟吡啶-3-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：罗会兵，郭建辉，
申请(专利权)人：上海艾力斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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