一种水飞蓟素组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种水飞蓟素组合物及其制备方法。所述的水飞蓟素组合物由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种水溶性化合物组成的无定形物。水飞蓟素化合物与水溶性化合物的比例为10∶(0.5-10)，所述的水溶性化合物选自糖醇类、聚乙二醇类、有机酸类、表面活性剂、水溶性聚合物。该方法通过采用喷雾干燥法或冷冻干燥法干燥水飞蓟素的稀溶液，以获得高溶解度和溶出度的水飞蓟素组合物，提高了水飞蓟素组合物溶解度和溶出速度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及。以该方法加工的从水飞蓟中提取的水飞蓟素提取物，与纯水飞蓟素类化合物相比，具有较高的溶解度和溶出度。由本方法制备的水飞蓟素产品对于生产具有高溶出度的固体药物制剂和膳食补充剂具有重要的意义。
技术介绍
水飞蓟果实中含有水飞蓟素的几个同分异构体成份，它们的结构通式为C25H22O11, 主要包括水飞蓟宾A、水飞蓟宾B、异水飞蓟宾A、异水飞蓟宾B，水飞蓟宁和水飞蓟亭，总称为水飞蓟素。水飞蓟素(一般为水飞蓟的干燥提取物)已被报道具有多种药理活性，例如抗氧化作用，细胞膜稳定作用，以及刺激蛋白质的生物合成作用等等。现已发现水飞蓟宾(一种水飞蓟宾A和水飞蓟宾B的混合物)可作为一种有效的保肝剂。水飞蓟素可有效治疗和预防肝脏疾病，包括由毒素(药和醇类物质，例如，四氯化碳，半乳糖，对乙酰氨基酚，乙醇，次毒蕈环肽和α-鹅膏蕈碱)引起的急性和慢性肝中毒。现在，很多防治肝病的药品的活性成分都是水飞蓟素，如德国Madus AG的LEGALON ，德国Wiarmasan GmbH 的 Hepamarin, H H Zwinkscher GmbH 的HEPADURAN 以及奥地禾丨J Hexal Pharma AG的SILYHEXAL 。更多关于水飞蓟素及其应用的信息可以查阅文献(Morazzoni et al. ， Fitoterapia, LXVI,3-42, (1995) ；Sailer et al. ， Drugs,61 :2035-2063, (2001)； Wellington et al. , BioDrugs, 15(7) :465-489, OOOl)·)。用于生产药物制剂或膳食补充剂的水飞蓟素产品通常是含某具体水飞蓟素成份的标准纯化提取物。据文献Wiarm. Forum 28 =418-420, (2002)报道，水飞蓟素中水飞蓟素含量为90% 110% (以水飞蓟宾干重计算)，水飞蓟宁和水飞蓟亭的总含量为20.0% 45.0%，水飞蓟宾A和水飞蓟宾B的总含量为40% 65%，异水飞蓟宾A和异水飞蓟宾B 的总含量为10. 0% 20% ；并且水飞蓟素类的含量约占40 80%，其中水飞蓟宾A和B的含量总计40 65%，水飞蓟宁和水飞蓟亭的含量总计20 45%，异水飞蓟宾A和B的含量总计10 20%。在制药中常用的水飞蓟素及其各种单一成份在油和水中均难溶，从而导致其生物利用度低，吸收差，严重限制了其在制药领域的应用。由于其具有巨大的治疗潜力，所以有大量文献和专利报道了提高其溶解度和生物利用度的方法。这些被报道的方法将在下文中详细讨论。方法之一是用二元羧酸制备水飞蓟宾酯(水飞蓟宾A和B的混合物，也可以是异水飞蓟宾A和B的混合物)。例如专利(US 4895839和US 5196448)就描述了一种水飞蓟宾琥珀酸酯二钠盐，Madaus&Co公司将其制备成LEGALON SIL inj，用于治疗由毒蝇鹅膏菌或其他肝毒素引起的严重肝中毒，目前该品种已上市。专利US 4764508和US 4895839还介绍了一种水飞蓟素或水飞蓟宾磷脂复合物的制备方法将各成份(Imol水飞蓟素或水飞蓟宾，0. 3 2. Omol的磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸或磷脂乙醇胺)溶解于非质子溶剂(二氧六环或丙酮)，或者向溶剂中加入脂肪烃使复合物沉淀出来，或者利用冷冻或喷雾干燥技术收集复合物。印度已将该复合物应用于制备 SILIPED 或 SILYPH0S ，目前正在进行临床试验(Comoglio A.，et al.，Biochem. Pharmacol. ,50 (8) :1313-1316(1995)。环糊精已被应用于很多化合物的增溶。美国专利US5198430即专利技术了一种水飞蓟宾环糊精包合物，所述水飞蓟宾包合物是由水飞蓟宾与α-，β-，γ-环糊精或其衍生物按物质的量Immol 1 4mol的比例制得。制备时将水飞蓟宾和环糊精溶解于氨水，通过蒸发或用盐酸中和除去氨水，然后烘干或冷冻干燥。专利WO 99/18985描述了水飞蓟素聚乙二醇溶液，或者该溶液中还含有潜溶剂， 或/和表面活性剂。利用该溶液填装的软胶囊，与水飞蓟素相比具有较高的溶出度。为了克服如上缺点与不足，我们对水飞蓟素组合物及其制备方法进行了研究， 从而研制出具有较好溶出度的新的水飞蓟组合物及其制备方法，该研究得到国家重点基础研究发展计划(973计划)项目-纳米技术改善难溶性药物功效的应用基础研究 (2009CB930300)支持。
技术实现思路
本专利技术提供了。该组合物为由一种或多种水飞蓟素化合物和至少一种水溶性化合物组成的无定形物。水飞蓟素化合物与水溶性化合物的比例为10 (0. 5-10)，优选10 (0. 8-10)，更优选 10 (2. 5-10)。该方法采用喷雾或冷冻干燥法干燥水飞蓟素的稀溶液，制备成具有较高溶解度和溶出速度的固体无定形物，提高了水飞蓟素组合物溶解度和溶出速度。本专利技术的目的是应用喷雾或冷冻干燥法制备适合药物制剂和保健制剂用的水飞蓟素组合物。本专利技术所述方法可以生产需求量大、水溶性好的制剂。本专利技术使用的科技术语可用本专利技术涉及的
的常规解释来理解，除非另有说明。本专利技术中涉及的方法和材料均列出了参考文献。本专利技术所涉及的标准规范均参照药理学的一般原则Goodman 禾口 Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics IOth Ed.，McGraw Hill Companies Inc.，New YorkQOOl)。适用于该原则的材料和 / 或方法均可用于本专利技术，但是本专利技术也描述了首选材料和方法。下面的声明和实例中涉及的材料、试剂以及其他等等均可购得，除非另有说明。本专利技术在后文中列举了一些具体的实例以作参考，虽然本专利技术结合了这些具体实例进行了阐述，但是并不能理解为本专利技术仅局限于这些实例；相反，本专利技术旨在保护权利声明要求保护的范围及其可能的替代物，修饰物或等同物。为了让人们全面了解本专利技术，下文详细描述了几个具体环节。当然，本专利技术也可以部分或完全不按照这些环节去操作。在实例中，一些常规操作没有详细说明以避免使本专利技术模糊不清。本专利技术目的在于开发一种适用于任何哺乳动物的产品。但本专利技术首选应用于人和兽类。因此，本文中“哺乳动物”包括人类以及非人类的哺乳动物，尤其是驯养动物包括马、 牛、绵羊、狗、猫、山羊、驯鹿以及大象。本专利技术适用的给药哺乳动物不必是患病动物。事实上，也可以在未有任何病症之前给药。与传统制剂相比，本专利技术采用喷雾干燥法或冷冻干燥法处理一种或多种水飞蓟素类化合物(以下均以水飞蓟素为例，至少含有一种水溶性化合物)的有机溶剂溶液制得的无定形物的溶解度被显著提高了。X-射线衍射研究结果表明，水溶性的水飞蓟素制剂其主要成分呈现非晶态，而自然界中水溶性差的成分均呈现结晶态。应用本专利技术方法制得的产品是一种无定型干粉，适于制药和制成保健品。本专利技术首选水飞蓟素类化合物包括水飞蓟宾，水飞蓟宁或水飞蓟素。由水飞蓟素类化合物(如水飞蓟素)的无水乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇或乙酸乙酯溶液经喷雾干燥或者冷冻干燥法制得的无定形干粉松密度低，进一步应用比较困难。专利技术者发现，在喷雾干燥或者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙长山，王思玲，徐晖，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，沈阳药科大学本溪医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：