本发明专利技术提供蟾酥在制备用于抑制油酸和亚油酸的生物合成的药物中的应用。在本发明专利技术的蟾酥给药组动物中，AA的代谢水平上调，而LA和OA的代谢水平都发生下调，说明蟾酥的毒副作用会抑制LA和OA的生物合成。AA的代谢异常对心脏的正常功能有极大的影响，可致使心脏的收缩力下降，心输出量减少，甚至可诱发或加重心肌梗塞和心绞痛。本发明专利技术的通过蟾酥抑制油酸和亚油酸的生物合成，可以合理调节药物中蟾酥的含量，从而更好地治疗或预防心脏疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于中医中药领域，具体涉及蟾酥在制备用于抑制油酸和亚油酸的生物合成的药物中的应用。
技术介绍
化学基因组学(Chemical Genomics或Chemogenomics)作为后基因组学时代的新技术，是基因组学与药物发现之间的桥梁和纽带，将成为功能基因组学研究的有力工具。化学基因组学技术整合了组合化学、基因组学、蛋白质组学、分子生物学、药物学等领域的相关技术，采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因、 蛋白质的生物功能，同时为新药开发提供具有高亲和性的药物先导化合物，是后基因组学时代药物发现的新模式，将极大加快制药工业的发展。化学基因组学药物发现模式的一般程序包括靶点发现、高通量筛选、组合化学合成、生物学功能测试等。代谢物组学(metabonomics)作为继基因组学后新发展起来的一门系统科学。主要研究生物体受外界刺激或扰动后，所有低分子量的代谢产物随时空变化的情况，从而探明生物体系代谢途径的一种研究方法。代谢物组学近年来发展十分迅速，在植物学、毒理学、临床诊断、药物开发、营养科学等研究领域都已有出色的成果取得。代谢物组学作为一种新的组学研究技术，大大丰富了系统生物学的研究内容，成为生命科学研究的一种具有最前景的方法之一基于复杂疾病对于用药的要求，复方药物则显得具有较大的优势。复方药物长期以来以其多成分、多靶点以及副作用小的作用特点受到了越来越多的重视。但是由于复方成分复杂，其药效组分及作用靶点一直是复方药物走向世界市场的瓶颈。麝香保心丸是在宋代著名方书《太平惠明和剂局方》苏合香丸的基础上研制开发的，是中国医药传统的精髓与现代科学技术相结合的结晶。从方剂组成看，它由麝香、冰片、 苏合香、人参、蟾酥、肉桂、牛黄7味药组成。麝香保心丸遵循了君臣佐使的组方原则，特点为寒温并用，以温为主；通补兼施，以补为辅；不仅能芳香温通快速缓解胸闷胸痛心绞痛症状，同时增加人参扶正，益气强心，避免了活血化淤药久服破气的弊端，适合长期服用。麝香保心丸中的蟾酥，含有几十种脂溶性活性和毒性成分(统称蟾蜍毒素)，蟾蜍毒素既是蟾酥的有效成分又是毒性成分，过量用药将会表现出急性的毒性，损害心脏组织。目前，对麝香保心丸毒副作用的研究甚少。为了使该中药复方能够更好的在临床上应用，对它的毒副作用进行科学研究，阐明复方配伍减毒的必要性和科学性等等，显得十分重要。麝香保心丸(国药准字D1020068)主要含麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片。麝香保心丸是芳香温通类治疗胸痹(冠心病、心绞痛)的代表复方中药药物，因其疗效确切、安全方便、价格经济，而成为治疗冠心病、心绞痛的常用药物之一。据统计，麝香保心丸在芳香温通类治疗胸痹的中药中稳居第一，是唯一在全国拥有较高知名度的独家传统中药大品种。
技术实现思路
本专利技术的目的是研究蟾酥的毒副作用，通过该研究可以合理调节麝香保心丸中蟾酥的量，从而可以很好地治疗或预防心脏疾病。本专利技术提供了蟾酥在制备用于抑制油酸和亚油酸的生物合成的药物中的应用。本专利技术通过蟾酥抑制油酸和亚油酸的生物合成，可以合理调节药物中蟾酥的含量，从而更好地治疗或预防心脏疾病。优选地，所述蟾酥的含量以华蟾酥毒基(C26H34O6)和脂蟾毒配基(C24H32O4)的总量计为 18-56 μ g。优选地，所述药物为口服剂型或注射剂型。优选地，所述口服剂型为片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂或口服液；所述注射剂型为水针剂或粉针剂。心脏的生理功能活动需要持续的能量供给，心肌的能源来自血液中的营养物质， 通过氧化磷酸化产生高能磷酸键，心肌高能磷酸化合物(ATP)是心肌细胞进行生命活动的直接能源供给者，心脏能量的产生、储存或利用一旦发生障碍，其收缩与舒张功能必将受损。通过对这些潜在生物标志物的生理意义和代谢途径进行分析，我们推断有两种可能的机制是造成心肌磷脂含量降低和花生四烯酸(AA)升高的原因。自由脂肪酸(FFA)再酰化障碍磷脂代谢存在脱酰化和再酰化过程，即在磷脂酶的作用下，磷脂水解成FFA与溶血磷脂，经过酰基辅酶A合成酶(CoAQ的作用，在FFA再酰化， 与溶血磷脂再合成磷脂。此循环的任一环节都可导致磷脂代谢紊乱。研究者发现，新生鼠离体心肌细胞释放花生四烯酸(AA)的量与培养液中高能磷酸化合物(ATP)减少的程度有关，当ATP减少75%以上时，AA释放明显增加，他们认为AA释放增加是继发于ATP减少的结果。蟾酥中的毒性成分可引起各器官组织的微小血管剧烈收缩，导致组织缺血缺氧，因而推测心肌缺血时ATP严重减少导致CoAS活性降低，使FFA再酰化受阻，这可能是磷脂含量减少的重要原因。蛋白激酶(Protein kinase C，PKC)通路的活化PKC广泛存在于人体的各种组织细胞中，是细胞内一组重要的蛋白激酶。研究发现，PKC通路的活化能引起磷脂酶A2(PLA2) 活性的增强，PLA2是体内重要的磷脂酶，它能催化磷脂裂解，产生游离的AA。在正常情况下，体内的AA主要是以脂肪酰基的形式储存在质膜磷脂中，尤其是在磷脂酰胆碱(PC)中， 而细胞中游离的AA浓度几乎为零；当PKC通路被激活后，进一步活化了 PLA2，使得质膜磷脂的水解加快，磷脂含量降低，另一方面释放产生的游离AA水平升高。此外，脂肪酸是心脏能量来源的主要物质，在本研究中，脂肪酸的代谢异常说明心肌的能量代谢发生了紊乱。通过对这些脂肪酸的生理意义和代谢途径进行分析后发现，AA 和亚油酸(LA)是同属于AA生物合成中的两个代谢物，其中LA是AA生物合成的前体物质。 给药后体内游离M的增多，可能会抑制作为其前体的LA的生成，致使其水平出现一定程度的下调。在本研究的蟾酥给药组动物中，AA的代谢水平上调，而LA和OA的代谢水平都发生下调，说明蟾酥的毒副作用会抑制LA和油酸(OA)的生物合成。AA的代谢异常对心脏的正常功能有极大的影响，可致使心脏的收缩力下降，心输出量减少，甚至可诱发或加重心肌梗塞和心绞痛。因此，可以通过改变蟾酥的量，来改变LA和OA的代谢水平，从而使AA代谢水平达到正常水平。本研究还发现麝香保心丸给药组中，虽然各化合物的含量与正常组相比有所偏移，但与含等量蟾酥的蟾酥组相比，更接近正常对照组，这提示麝香保心丸中的某些成分，可通过增强机体抗脂质过氧化的能力，从而降低心肌损伤。研究表明，在心肌缺血(梗塞)状态下，血清中FFA的含量升高，缺血时线粒体中高浓度的FFA也可直接或间接抑制丙酮酸的氧化，以高耗氧的方式为心肌提供能量，在某种程度上也加重了心肌缺氧。当血流完全阻断时，氧化磷酸化合成ATP的过程停止，糖原酵解成为心肌细胞惟一的能量来源。在缺氧情况下仍以脂肪酸作为主要能量来源会对心肌产生不利的影响以高耗氧的方式供能会加重心肌缺氧；通过抑制抑制葡萄糖有氧氧化，降低ATP产生的效率，使细胞内乳酸和氢离子含量增加，pH值下降，抑制心肌收缩功能；脂肪酸中间代谢产物的蓄积影响细胞膜的屏障和转运功能，导致生理性功能损害。改善心肌代谢要以促进糖代谢和抑制脂肪酸代谢为主。因此，通过给于适量蟾酥来抑制油酸和亚油酸的生成，可改善心肌细胞的缺氧状态，从而起到治疗心脏疾病的作用。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中图1是蟾酥给药不同剂量组和麝香保心丸组在0本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：罗国安，王义明，詹常森，陈忠樑，黄昕明，
申请(专利权)人：上海和黄药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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