一种头孢地尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢地尼的制备方法，采用7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸在三乙胺作用下，与（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸（S-2-苯并噻唑）反应得到头孢地尼酯液；经萃取后，头孢地尼酯液中加入有机溶剂，碱解脱去乙酰基，然后加入弱酸的钾盐，控制pH，得到头孢地尼钾盐；钾盐用水溶解，加入有机溶剂，调节pH，得到头孢地尼。本方法收率和质量明显提高，产品晶型稳定，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及头孢地尼的制备方法，属于医药

技术介绍
头孢地尼，化学名称为(6R，7R)-7--8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸，分子式为C14H13N505S2,分子量为:395. 42，结构式为权利要求1.一种制备头孢地尼的方法，其特征在于第一步，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2羧酸 (2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑(头孢地尼活性新酯)在四氢呋喃和水体系中，三乙胺存在下反应，经有机溶剂萃取后得到头孢地尼酯液；第二步，一定温度下，向头孢地尼酯液中加入一定量的有机溶剂，搅拌下，加入NH4Cl, 缓慢滴加K2CO3溶液，钾盐析出，然后加入一定量的弱酸钾盐，并控制pH，水解得到头孢地尼钾盐；第三步，25°C下，用水溶解制得的头孢地尼钾盐，加入有机溶剂，酸调pH值，经结晶过程得到头孢地尼；反应式如下2.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第一步中四氢呋喃和水的比例为体积比1:1 3:1，优选2:1 ；三乙胺与7-AVCA的摩尔比在1. O 1. 5， 优选 1. 05:1. O。3.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第一步中萃取溶剂选自水不混溶溶剂；该水不混溶溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，优选二氯甲烷。4.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中温度为 10°C 40°C，优选 15°C 20°C。5.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入的有机溶剂选自水溶性溶剂如醇类、酮类、醚类、腈类、亚砜、酰胺，醇类选自乙醇、甲醇、异丙醇或者两种或几种的混容；酮类选自丙酮；醚类选自四氢呋喃；腈类选自乙腈；亚砜类选自DMS0、酰胺类选自DMF ；优选四氢呋喃、乙醇、丙酮。6.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入的有机溶剂与头孢地尼酯液的体积比为0. 1:1 1:1，优选0.2:1。7.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入弱酸钾盐选自甲酸钾、乙酸钾、丙酸钾、碳酸氢钾、苯甲酸钾中一种，优选乙酸钾；加入弱酸钾盐与7-AVCA的重量比为0. 5:1 4:1，优选2:1。8.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中控制 pH 为 7. 5-9. 0，优选 8. 0-8. 2。9.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第三步中加入的有机溶剂选自极性溶剂如丙酮、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯，优选丙酮、乙醇； 有机溶剂用量为水体积的5 20%，优选13 15%。10.如权利要求1所述的一种制备头孢地尼的方法，其特征在于所述的第三步中结晶过程为用稀硫酸调至pH=3. 8，体系微浑，养晶60min，然后稀硫酸调pH=2. 4-2. 5，搅拌 60min,缓慢降温到0-5°C，搅拌60min，过滤，水洗，得到头孢地尼。全文摘要本专利技术涉及，采用7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2羧酸在三乙胺作用下，与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)反应得到头孢地尼酯液；经萃取后，头孢地尼酯液中加入有机溶剂，碱解脱去乙酰基，然后加入弱酸的钾盐，控制pH，得到头孢地尼钾盐；钾盐用水溶解，加入有机溶剂，调节pH，得到头孢地尼。本方法收率和质量明显提高，产品晶型稳定，适合工业化生产。文档编号C07D501/12GK102516261SQ20111042932公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日专利技术者侯仲轲, 刘磊, 吕秋波, 施颖峰, 潘伯安, 王宗利, 肖秋霞, 邱家军, 魏本涛 申请人:浙江国邦药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邱家军，侯仲轲，魏本涛，王宗利，吕秋波，刘磊，施颖峰，潘伯安，肖秋霞，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：