抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成路线，以邻苯二甲醚为起始原料，通过付克酰基化、硝化、还原、加成消除、氯化和缩合取代反应等7步反应合成tivozanib。本发明专利技术的合成原料廉价易得，反应条件温和，工艺稳定，成本低和收率高等优点，因此本发明专利技术是一种适合工业化生产tivozanib的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的合成工艺，特别涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物 tivozanib的合成路线，属于化学合成

技术介绍
Tivozanib，又名 AV-951，化学名为 N- {2-氯-4-苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。结构式分子式=C22H19ClN4O5 分子量454. 86Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用tivozanib后平均存活时间为11. 8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14. 8个月。由于该药目前处于临床研究阶段，尚未上市销售，因此国内外对于该药物的合成工艺研究报道较少。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高效简便、适宜于工业化应用的抗肿瘤靶向治疗药物 tivozanib的合成方法。本专利技术的目的采取以下合成工艺路线来实现一种，该方法以氯甲酸苯酯、3-氨基-5-甲基异恶唑和4--6，7- 二甲氧基喹啉在有机溶剂中反应得到 tivozanib,反应式为权利要求1. 一种，该方法以氯甲酸苯酯、3_氨基-5-甲基异恶唑和4- -6，7- 二甲氧基喹啉在有机溶剂中反应得到tivozanib，反应式为2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶或四氢呋喃。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的4-_6，7- 二甲氧基喹啉是在强碱作用下，由4-氯-6，7- 二甲氧基喹啉与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐缩合而得到，反应式为4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的强碱是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的4-氯-6，7-二甲氧基喹啉是由 6，7- 二甲氧基-4-喹啉酮与三氯化磷在有机溶剂中经氯化反应而得到，反应式为6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的6，7-二甲氧基-4-喹啉与三氯化磷的摩尔比为1 :1. 3 — 4，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚或硝基苯。7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的6，7-二甲氧基-4-喹啉酮是在碱性条件下，由2-氨基-4，5- 二甲氧基苯乙酮与甲酸乙酯经加成消除反应得到，反应式为8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的2-氨基-4，5- 二甲氧基苯乙酮与甲酸乙酯的摩尔比为1 :1 一 6，反应温度20 - 40°C。9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的2-氨基-4，5- 二甲氧基苯乙酮是在催化条件下，由3，4- 二甲氧基-6-硝基苯乙酮经还原反应而得到，反应式为10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的还原剂为铁粉、锌粉、硫氢化钠、硫代硫酸钠。11.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的3，4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮是由3，4-二甲氧基苯乙酮经硝化反应而得到，反应式为12.如权利要求11所述的合成方法，其特征在于所述的3，4- 二甲氧基苯乙酮在催化剂作用下，由邻苯二甲醚与乙酰氯经付克反应而得到，反应式为全文摘要本专利技术涉及一种抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成路线，以邻苯二甲醚为起始原料，通过付克酰基化、硝化、还原、加成消除、氯化和缩合取代反应等7步反应合成tivozanib。本专利技术的合成原料廉价易得，反应条件温和，工艺稳定，成本低和收率高等优点，因此本专利技术是一种适合工业化生产tivozanib的方法。文档编号C07D413/12GK102532116SQ20111022611公开日2012年7月4日 申请日期2011年8月9日 优先权日2011年8月9日专利技术者刘军安, 刘明星, 吴建宏, 张志祥, 胡利修 申请人:武汉迈德森医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明星，胡利修，吴建宏，张志祥，刘军安，
申请(专利权)人：武汉迈德森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：