二苯乙烯类肿瘤靶向药物Combretastatin A4类似物制造技术

二苯乙烯类肿瘤靶向药物CombretastatinA4类似物，本发明专利技术提供一系列芳基及杂环取代的咪唑、噁唑及噻唑类衍生物，是以天然产物CombretastatinA-4为先导化合物，利用咪唑、噁唑及噻唑五元杂环代替其结构中乙烯链得到一系列咪唑、噁唑及噻唑类CombretastatinA-4类似物，避免了CombretastatinA-4结构中乙烯基易异构化的特点。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明多数化合物对肿瘤细胞有体外抑制增殖作用，部分化合物具有显著的抑制增殖作用，IC50与CA4相当，达到nM级。本发明专利技术提供的芳基及杂环取代咪唑、噁唑及噻唑类CombretastatinA-4类似物及其盐可在制备抗肿瘤药物中应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一系列芳基及杂环取代的咪唑、噁唑及噻唑类 Combretastatin A4类似物及其制备方法，以及此类类似物在制备微管蛋白抑制剂中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤导致的死亡率仅次于心脑血管疾病，位列所有疾病死亡率的第二位。目前临床上应用广泛的抗肿瘤药物存在毒副作用大、易产生耐药性等缺点。因此，寻找疗效好、毒副作用低、抗肿瘤广的新型药物一直是此类药物研究人员努力的方向。Combretastatins是近年来从非洲灌木柳(Combretum caffrum)树皮中分离得到的一系列多羟基二苯乙烯类天然化合物。该化合物对多种人类癌细胞，包括多药耐药癌细胞株，均有较好的细胞毒活性及抑制微管蛋白聚合的活性；其中由Oxigene公司进一步临床研究的Combretastatin A4 (CA4)取得了可喜的进展。Combretastatin A4的化学名为顺式-l-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-(3'-羟基-4'-甲氧苯基)乙烯，可与秋水仙碱竞争微管蛋白上结合位点。这类化合物在现有公开出版物，如美国专利4，996，237 ；5, 561，122和 5，674，906，均对现有技术的1，2_ 二苯乙烯衍生物有描述。一系列的构效关系研究表明，CA4的主要作用位点与秋水仙碱一样同属微管蛋白， 而非长春碱类，其抗肿瘤机制是通过抑制微管蛋白的聚合来实现其抗有丝分裂的作用；另一方面，对肿瘤的微管系统产生选择性破坏抑制作用。尽管CA-4在体外具有细胞毒活性和抗微管蛋白聚合活性，但其顺式二苯乙烯结构不稳定，易异构化成反式构型，且顺式构型较反式构型更具抗微管活性。结构表明在CA-4 结构中引入四元环、五元环、六元环及稠杂环代替乙烯基而得到的一系列的类似物，避免了二苯乙烯异构化的特点，且在很大程度上保持了 CA-4的细胞毒活性和抗微管活性。本专利技术是在CA4的乙烯基上进行改造，利用咪唑、噁唑及噻唑五元杂环代替其结构中乙烯链得到一系列咪唑、噁唑及噻唑类CombretastatinA-4类似物，并提供一组新的芳基及杂环取代的咪唑、噁唑及噻唑类Combretastatin A4类似物及其制备方法，目的在于筛选出具有良好微管蛋白抑制活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一组二苯乙烯类肿瘤靶向药物Combretastatin A4类似物， 通式为本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一组二苯乙烯类肿瘤靶向药物Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ　Ａ４类似物，通式为：或其药学上可接受的盐，其中：Ａ是Ｎ；Ｂ选自Ｎ、Ｏ、Ｓ；Ｒ２选自Ｈ、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｒ４、Ｒ５选自：其中Ｘ选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；Ｙ选自Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２；Ｚ选自Ｈ、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５；且当Ａ、Ｂ均选自Ｎ时，Ｒ１选自Ｈ、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、但排除以下化合物：ａ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｓ，Ｒ４选自３，４，５－（ＭｅＯ）３Ｃ６Ｈ２时，Ｒ２选自Ｈ或ＣＨ３，Ｒ５选自３－ＮＯ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３或３－ＮＨ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３的化合物；ｂ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｓ，Ｒ４选自４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ４时，Ｒ２选自ＣＨ３或Ｃ２Ｈ５，Ｒ５选自４－吡啶基的化合物；ｃ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｎ，Ｒ２选自Ｈ，Ｒ４选自３，４，５－（ＭｅＯ）３Ｃ６Ｈ２时，Ｒ１选自Ｈ、ＣＨ３或ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ５选自３－ＮＯ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、３－ＮＨ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、３－ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、４－Ｎ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４、３－Ｆ－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ４的化合物；ｄ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｎ，Ｒ２选自Ｈ或３－呋喃基，Ｒ５选自３，４，５－（ＭｅＯ）３Ｃ６Ｈ２时，Ｒ１选自Ｈ、ＣＨ３或ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４选自３－ＮＯ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、３－ＮＨ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、４－Ｎ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４、３－Ｆ－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ４的化合物；ｅ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｎ，Ｒ２选自Ｈ、ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、４－ＯＨ－Ｃ６Ｈ４或３，４－（ＭｅＯ）２Ｃ６Ｈ３，Ｒ５选自４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ４时，Ｒ１选自Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５或ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４为４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ４的化合物；ｆ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｎ，Ｒ２选自Ｈ，Ｒ５选自３，４－（ＭｅＯ）２Ｃ６Ｈ３时，Ｒ１选自ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４选自３，４－（ＭｅＯ）２Ｃ６Ｈ３的化合物；ｇ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｎ，Ｒ２选自Ｈ，Ｒ５选自４－吡啶基时，Ｒ１选自ＣＨ３，Ｒ４选自４－吡啶基的化合物；ｈ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｎ，Ｒ２选自４－ＯＨ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ５选自４－Ｎ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４时，Ｒ１选自Ｈ，Ｒ４选自４－Ｎ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４的化合物；ｉ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｎ，Ｒ２选自Ｈ，Ｒ５选自时，Ｒ１选自ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ４选自的化合物；ｊ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｏ，Ｒ２选自Ｈ，Ｒ４选自３，４，５－（ＭｅＯ）３Ｃ６Ｈ２时，Ｒ５选自３－ＮＯ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、３－ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３、４－Ｎ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４、３－ＮＨ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３的化合物；ｋ、当Ａ选自Ｎ，Ｂ选自Ｏ，Ｒ２选自Ｈ，Ｒ５选自３，４，５－（ＭｅＯ）３Ｃ６Ｈ２时，Ｒ４选自３－ＮＨ２－４－（ＭｅＯ）Ｃ６Ｈ３的化合物。...

【技术特征摘要】
1. ー组ニ苯乙烯类肿瘤靴向药物&)mbretastatinム4类似物，通式为或其药学上可接受的盐，其中R1、R5选自其中 X 选自 F、Cl、Br ;Y 选自 H、Br、NH2, NO2 ；Z 选自 H、CH3> C3H7, C4H9, CH2C6H5 ； 且当 A、B 均选自 N 时，R1 选自 H、CH3> C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CH2OH, CH2COOH,但排除以下化合物a、当A选自N，B选自S，R4选自3，4，5-(MeO)3C6H2时，&选自H或CH3, &选自 3-N02-4-(MeO) C6H3 或 3_ΝΗ2_4-(MeO) C6H3 的化合物；b、当A选自N，B选自S，R4选自4-(MeO) C6H4时，&选自CH3或C2H5，R5选自4-吡啶基的化合物；c、当A选自 N，B 选自 N，& 选自 H，R4 选自 3，4，5-(MeO)3C6H2 时，队选自 H、CH3 或 CH2C6H5， & 选自 3-N02-4-(MeO) C6H3、3-NH2-4-(MeO) C6H3、3-0CH2C6H5-4-(MeO) C6H3、4-MCH3)2C6H4、3-F-4-(MeO) C6H3,4- (MeO) C6H4 的化合物；d、当A选自N，B选自N，R2选自H或3-呋喃基，R5选自3，4，5-(MeO)3C6H2时，R1选自 H、CH3 或 CH2C6H5，R4 选自 3-N02-4- (MeO) C6H3、3-NH2_4- (MeO) C6H3、4_N (CH3) 2C6H4、3-F_4- (MeO) C6H3^-(MeO)C6H4 的化合物；e、当A 选自 N，B 选自 N，& 选自 H、CH3> C3H7, C4H9、[OH-C6H4 或 3，4- (MeO) 2C6H3，R5 选自4-(MeO) C6H4 时，队选自 H、CH3> C2H5 或 CH2C6H5, R4 为 4- (MeO) C6H4 的化合物；f、当A选自N，B选自N，R2选自H，R5选自3，4-(MeO)2C6H3时，R1选自CH2C6H5，R4选自 3,4-(MeO)2C6H3 的化合物；g、当A选自N，B选自N，&选自H，&选自4-吡啶基时，R1选自CH3,R4选自4-吡啶基的化合物；h、当A选自N，B选自N，&选自4-0H-C6H4，R5选自4_N(CH3)2C6H4时，R1选自H，R4选自 4-N (CH3)2C6H4 的化合物；i、当A选自N，B选自N，&选自H，&选自时，R1选自CH2C6H5，R4选自的化合物；」、当六选自队8选自0，1 2选自！1，1 4选自3，4，5-(MeO)3C6H2时，&选自3_N02-4-(MeO) C6H3、3-0CH2C6H5-4- (MeO) C6H3 > 4-N (CH3) 2C6H4、3_ΝΗ2_4- (MeO) C6H3 的化合物；k、当 A 选自 N，B 选自 0，Ii2 选自 H，Ii5 选自 3，4，5- (MeO) 3C6H2 时，R4 选自3_NH2_4- (MeO)C6H3的化合物。2.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5- -甲氧苯基)咪唑(C010) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(CO 12) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C004) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C007) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-对二甲胺基苯基咪唑0^006) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑(C009) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)咪唑的(C017) 1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C020) 1-甲基-4- (4-甲氧苯基)-5- (3，5- 二甲氧苯基)(C021) 1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑(C022) 1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-甲氧苯基)咪唑(C023)1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-544-(2，2，- 二氯二乙基氨基)苯基]咪唑 (C201)1-甲基_4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-544-(^甲基氨基)_2，5-二氟苯基]咪唑 (C202)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-氯苯基)咪唑(C203)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-O，4，5-三氟苯基)咪唑(C204)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C205)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-[(3，4_亚乙二氧基)噻吩基]咪唑(C206)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-(3-硝基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑(C207)1-甲基-4，5-二(3H:，5_三甲氧基苯基)咪唑(C208)1-正丁基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C014)1-正丁基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑(C003)1-正丁基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3,5-二甲氧苯基)咪唑(C015)1-正丁基-4,5-.二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C209)1-正丁基-4- (4-■甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C026)1-正丁基-4- (4-■甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑0030)1-n、正丁基-4-(3,4,5--三甲氧基苯基)-5<4-(2，2，- 二氯二乙基氨基)苯基]咪唑(JJ 1-正丁基-4-(3,4,5--三甲氧基苯基)-5- ，4，5_三氟苯基)咪唑(C211)1-正丁基-4-(3,4,5--三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C212)1-正丁基-4-(3,4,5--三甲氧基苯基)-5-[(3，4_亚乙二氧基)噻吩基]咪唑(C213)1-正丙基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C002)1-正丙基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-甲氧苯基)咪唑0001)1-正丙基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑(COll)1-正丙基-4- (4-■甲氧苯基)-5-(3,5-二甲氧苯基)咪唑0028)1-正丙基-4- (4-■甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑0027)1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-甲氧苯基)咪唑(C029) 1-苄基-4- (3，5- 二甲氧苯基)-5- (4-甲氧苯基)咪唑)(C005) 1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C008) 1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(CO 13) 1-苄基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C031) 1-苄基-4-(4_甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑(C018) 1-苄基-4-(4_甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C019) 1-苄基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-544-(2，2，- 二氯二乙基氨基)苯基]咪唑 (C214)1-苄基-4- (4-甲氧苯基)-5- (3，5- 二甲氧苯基)咪唑(C024)1-苄基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5- ，4，5_三氟苯基)咪唑(C215)1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C056)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑(C216)4-(4-吡啶基)-5-苯基咪唑(C217)4-(4-吡啶基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑(C218)4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C219)4-(4-甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C033)4-(4-甲氧苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，张仓，刘晓蓉，张文萍，李孟秋，
申请(专利权)人：南京圣和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84