含有烷基磷酰胆碱或烷基甘油磷酰胆碱的表面活性剂和使用方法技术

公开了含有烷基磷酰胆碱或烷基甘油磷酰胆碱表面活性剂的油和水乳液。这种表面活性剂具有一般结构式（Ⅰ）和（Ⅱ）。在上述一般结构式中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］是烷基，链烯基，氟代烷基和氟代链烯基；ＰＣ是磷酰胆碱。这种乳液可用作输氧剂，人造血液或红细胞替代物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术有关于油和水的乳液以及制造和使用它们的方法。更具体地说，本专利技术有关于包括油(用这个术语的一般意义)，水和一种新表面活性剂的乳液，这种表面活性剂可被一般地称为烷基磷酰胆碱或烷基甘油磷酰胆碱。这种乳液对许多工业应用上具有多种用途，并且特别地可用作输氧剂，人造血液或红细胞替代物，以及用作生物成像的对比度强化剂。乳液容许油(用一般意义)进一步细分相继形成巨大的油-水界面。乳液可以是油在水中(水包油)的类型或者水在油中(油包水)的类型，并可涉及其它的相和界面。在这些分散系是油在水中(水包油)的类型时，它们通常被称为油乳液或可溶性油组合物。在两相反过来的水在油中(油包水)的类型时，它们一般被称为逆乳液。油乳液和水乳液具有许多工业用途，包括制备涂料，粘合剂，润滑剂，清洗剂，肥皂，杀虫剂，化妆品，药物和治疗剂。这个短的目录还只是油和水乳液的众多用途中的一个开头。一类已经开发多年的乳液是作为输氧剂或人造血液用的氟化碳乳液。Clark申请的美国专利No.3，911，138是这类专利技术的较早的实例，它公开了全氟化碳乳液可作为人造备液。如这一专利所示，纯净的氟化碳液体不能注射到血流中，因为它们的憎水特性使它们不能和血相混溶。当被输送到小的血管中时，它们可能引起血管梗阻和死亡。结果，对于需要血管内注射的医疗用途，高度氟化的有机化合物或氟代化学品必须被分散成生理上可接受的乳液，就像上述Clark的专利和美国专利Nos.4，110，474;4，187，252和4，443，480所指出的那样。已经有各种尝试来制造既稳定又能较大量地掺入临床所需的氟化碳的乳液，但这种乳液的总体积的施用是受限制的。例如对于人造血液的情况。制备这类乳液的一个目的是使用一种可接受的氟化碳，它在临床上可接受的时间内可由体内排泄出来。进一步，需要组成物能被灭菌消毒而不破坏它们的稳定性。已被FDA批准的一种氟化碳乳液是FLUOSOL DA，它是由全氟代十氢化萘和全氟化三丙基胺在两种表面活性剂即蛋黄碳脂和Pluronic F-68的混合物中形成的一种乳液，但这一产品在液态是不稳定的，必须冷冻储存。进一步，在这种乳液中需要有全氟代三丙胺存在来帮助它稳定，也是这种乳液的医疗用途的缺陷，因为全氟代三丙胺在肝和其它身体组织中的半衰期比期望的更长(参看K.Yokoyama等著“一种用作氧载体的全氟化学品乳液”(“A Perfluorochemical Emulsion as an Oxygen Carrier”)，发表于Artif.Organs(Cleve)，8(1).PP34-40(1984))。最后，这种乳液只含有按体积计的12%的氟化碳，远低于治疗上期望的有效量，因为它的氧含量能力很低。在尝试生产有用和稳定的氟化碳乳液以便在人造血液中作为输氧剂的过程中，也已经研究过各种表面活性剂。例如，含有一种氢化磷脂，一种非离子型的聚合物表面活性剂和一种选自C6--22脂肪酸，它们的盐和甘油单酯的表面活性剂的氟化碳乳液，也必须在4℃储存。参看，例如日本专利申请59-067，229;美国专利No.4，252，827和德国专利2630506。Clark和Shaw申请的欧洲专利87300454.3中叙述了高度氟化的有机化合物的乳液用作输氧剂和人造血液。在Clark和Shaw的这一申请中公开了一些含有较高水平的，高达约75%体积百分数的全氟化碳而且稳定的乳液。这些乳液中的氟化碳显示出可接受的由肝和别的身体组织中的快速排泄时间，并且容易灭菌消毒。这些乳液含有一种油作为含氟代化学品、表面活性剂和水的组合物的辅助乳化剂。显然在Clark和Shaw的这一申请书中公开的改进是有意义的，并且缓解了长期以来为寻求人造血液中的有效传输剂而遇见的许多困难，但仍需要继续进一步发展。简言之，油和水类型的乳液在许多工业部门都有很重要的作用，也已经授予了许多有关它们的专利。但努力发展新的乳化剂，以便提供具有更大稳定性和在许多工业部门，包括医药和非医药领域中更广泛的应用的研究工作仍在继续之中。本专利技术致力于油和水类型的乳液研究。按照本专利技术，已经找到了新的表面活性剂来形成了令人惊奇地稳定的水包油的乳液。更具体地说，已经制得了氟代化学品(下文有时简写作“PFC”)乳液，并发现它明显地增加了PFC的循环血液停留时间，并且有利地改变了PFC在一些重要器官诸如肝和脾中的组织分布。进一步，本专利技术的新表面活性剂已发现能明显地改善经静脉内输注乳液后血细胞比容或红细胞数的有害的降低，而这是大多数基于卵磷脂的PFC乳液通常会发生的。本专利技术的乳液含有烷基磷酰胆碱或烷基甘油磷酰胆碱表面活性剂，这些表面活性剂具有下列一般结构 更具体地说，R1，R2或R3是烷基，链烯基，氟代烷基或氟代链烯基。每个基团可包含约6至54个碳原子，可以是饱和或不饱和的，可以是直链脂肪基或叉链脂肪基。当它们用作本专利技术的药用PFC乳液的表面活性剂时，通式Ⅰ中的R1和R2优选C12-C18，R3优选C6-C32，最优选的R1和R2是C14-C18的饱和或不饱和的脂肪基。一般，当用本专利技术的方法合成时，这些R基团是脂肪醇或卤化物反应物中的残基。在上面的结构式中PC是磷酰胆碱基 其中R4是氢或诸如甲基，乙基，丙基这类低级烷基。在本专利技术的药用PFC乳液中，优选的R4是氢或甲基。本专利技术也包括制造这些表面活性剂和包含它们的乳液的方法，以及应用它们作为输氧剂，人造血液或红细胞替代物的方法。从以下的详尽描述中，本专利技术的其它目的和优点将变得很明显。本专利技术的乳液包含一种油，水和一种上面指定类型的表面活性剂。一般，油的含量为油和水总体积的大约1至90%。更具体地说，例如，在静脉内作为医疗应用时，由于静脉注射产品粘度的限制，实际只能限于60%V/V以下(115W/V%)。在作其它用途时可用更高的含量。表面活性剂的含量为乳液重量的大约0.5致大约10%，通常约为1-2%，对这些组份更详尽的描述如下。A.油这里所用的术语“油”是指一般意义上的油，指一大类物质，包括矿物油，植物油，动物油，精油，合成或食用来源的油。因此，这里所用的术语“油”是用来指化学性质十分不同的广泛范围内的物质。在按功能或形式进行的油的分类中，例如矿物油是衍生自石油，并包括脂肪或蜡基烃类，芳香烃或沥青基烃类，或脂肪和芳香基烃类的混合物。在矿物类油中也包括石油衍生的油类诸发精制石蜡油等。在植物类油中，油类主要衍生自种子或坚果，并包括干性油诸如亚麻子油和舌状花油;半干性油诸如红花油和大豆油;非干性油诸发蓖麻油，棉籽油和椰子油以及不适合食用的肥皂原料诸如棕榈油和椰子油。在动物类油中，油通常作为脂肪存在于牛脂、猪油和硬脂酸来源中。液态的动物类油包括鱼油，油酸，鲸油等，它们通常有很高的脂肪酸含量。在精油一类中，复杂的挥发性液体可衍生自植物的花、茎和叶片，并常常是整体植物。这些精油包括松节油诸如蒎烯，二戊烯等，并主要用于香料和食用香精。在食用油一类中，包括一些植物油诸如橄榄油，棉籽油，玉米油，花生油和一些特别的鱼油诸如鱼肝油，鲆鱼肝油，鲨鱼肝油等，这些鱼肝油由于它们有很高的维生素含量，所以大都用作医药。为本专利的描述的目的而被称为油的广泛范围的物质中还包括那些合成的亲油性的有机化合物，诸如高度氟代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含油，水和具有下面通式的表面活性剂的乳液：ａ）＊＊＊，和ｂ）＊＊＊其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］是烷基，链烯基，氟代烷基和氟代链烯基，ＰＣ是磷酰胆碱基或下列结构所代表的盐：胆碱基或下列结构所代表的盐：＊＊＊其中Ｒ↓［４］是氢或甲基，乙基和丙基这类低级烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RJ考夫曼，TJ理查德，
申请(专利权)人：赫门恩PEC公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]