包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤组合制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物组合，其包括卡巴他赛和卡培他滨，其中两种所述抗肿瘤药物的形式可为碱、药学上可接受酸的盐、或水合物或溶剂合物，其用于在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中转移性乳腺癌的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及联合卡巴他赛(cabazitaxel)和卡培他滨(capecitabine)的抗肿瘤组合，用于在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中转移性乳腺癌的治疗。
技术介绍
乳腺癌影响全球很大部分的女性人群：2002年全世界115万个病例；预计2010年其将影响140万个病例(CA cancer J.Clin。2005，55，74-108)。它是女性中最为常见的癌症。转移性乳腺癌(MBC)通常用基于蒽环类和紫杉烷的化学疗法治疗(“Concise Review for clinicians：advances in screening，diagnosis and treatment of breast cancer”Mayo clinic proceedings 2004，76，810-816)。这种癌症可对于所用的这些药物产生耐药，特别是对于紫杉烷类，这使可能治疗的选项受到限制。紫杉烷耐药性的一些机理已公开(P-糖蛋白(P-gp)、mdr-1基因的表达，修饰的紫杉烷代谢，微管蛋白基因突变等)：参见Drug Resistance Updates 2001，4(1)，3-8；J.Clin.Onc.1999，17(3)，1061-1070。对于基于蒽环类和/或紫杉烷类的先前治疗(75％的患者对此种治疗产生了耐药性)之后癌症发展的患者，适用卡培他滨的单一疗法或联合卡培他滨和多西紫杉醇的组合(J.Clin.Onc.2002，20(12)，2812-2823)。还观察到卡巴他赛(或XRP6258)可在紫杉烷-耐药性转移性乳腺癌的治疗中有效(“A multicenter phase II study of XRP6258administered as a 1-h i.v.infusion every 3weeks in taxane-resistant metastatic breast cancer patients”Ann.Oncol.2008，19(9)，1547-1552)。另外，2008年4月9日至11日于克莱蒙费朗召开的法国药理学协会会议上，在题为“通过新的紫杉烷类药物XRP6258体外诱导胸苷磷酸化酶(In vitro induction of Thymidine Phosphorylase by XRP6258，a new taxoid”的综述中，对以下内容进行了详细的说明：“XRP6258诱导TP表达，特别是关于MCF-7乳腺癌细胞。在乳腺癌患者中评价，这种诱导在临床上可与XRP6258/卡培他滨组合的领域有关，可预计该组合在肿瘤细胞中细胞毒性增高”。对于用蒽环类和紫杉烷类的先前治疗之后癌症发展的患者，仍然需要发现并优化新颖的治疗方案。本专利技术通过提供新颖的包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤药物组合而满足了这一需要，对此确定每种药物的剂量和合适的给药方案是必需的，以获得不增加两种所述抗肿瘤药物各自毒性的耐受良好的组合，并且其可在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中治疗，以评价其抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术涉及抗肿瘤药物组合，用于在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中治疗转移性乳腺癌，其包含具有下式的卡巴他赛和具有下式的卡培他滨其中所述两种抗肿瘤药物的形式可以为碱、药学上可接受酸的盐、或水合物或溶剂合物。具体而言，卡巴他赛的形式可为丙酮溶剂合物。更具体而言，卡巴他赛的丙酮溶剂合物含5至8重量％的丙酮，优选5至7重量％。该组合包含有效量的卡巴他赛和有效量的卡培他滨。所述卡巴他赛可以以15至25mg/m2的剂量(针对每次给药定义)给药。所述卡培他滨可以以675至1250mg/m2、更特别地以825至1000mg/m2的剂量(针对每次给药定义)每日两次给药。所述卡巴他赛可以以15至25mg/m2的剂量通过输注给药，且所述卡培他滨可以以675至1250mg/m2、更特别地为825至1000mg/m2的剂量(针对每次给药定义)每日两次口服给药14日，两种所述抗肿瘤药物的该给药周期以在两次给药卡巴他赛之间的间隔为3周而重复，根据对先前卡巴他赛给药的耐受，该间隔可延长1至2周。本专利技术还涉及所示式的卡巴他赛和卡培他滨用于制备上述抗肿瘤药物组合的用途。专利技术详述定义·药学上可接受的酸：具有低毒性的有机或无机酸(见Pharmaceutical salts J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)；·有效量：药物化合物对所治疗的癌症产生药效的量。关于卡巴他赛，其属于紫杉烷家族，且具有下列结构：其具有如下化学名：4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。该化合物及其制备方法公开于文献WO 96/30355。卡巴他赛的给药形式可为碱(参见上式)、药学上可接受酸的盐或水合物。其还可为溶剂合物，即特征为将结晶化溶剂掺入活性成分的分子晶体的分子复合物(对此方面，参见J.Pharm.Sci.1975，64(8)，1269-1288，第1276页)。特别是，其可为丙酮溶剂合物，更特别是WO 2005/028462所公开的。其可为卡巴他赛的丙酮溶剂合物，其含5至8重量％的丙酮，优选5至7重量％(％表示丙酮含量/丙酮+卡巴他赛含量×100)。丙酮含量的平均值为7％，这表示接近丙酮的化学计量，在含一个丙酮分子的溶剂合物中该化学计量为6.5％。下述方法使卡巴他赛的丙酮溶剂合物得以制备：在20±5℃的环境温度，向207g的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β，20-环氧-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯(以大约92重量％)在大约2升丙酮中的溶液中加入940ml纯水，然后用在丙酮/水中分离的2g的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β，20-环氧-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯在20ml水和20ml丙酮中的混合物中的混悬液进行种晶。将该混合物搅拌大约10至22小时，并经4至5小时的过程加入1.5升的纯水。将该混合物搅拌60至90分钟，然后减压下过滤该混悬液。在滤器上用450ml丙酮和550ml纯水所制的溶液洗涤滤饼，然后在55℃减压下(0.7kPa)烘干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.05.06 FR 0902189;2009.05.11 FR 09022641.抗肿瘤药物组合，其用于在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展
的患者中转移性乳腺癌的治疗，所述组合包含具有下式的卡巴他赛
和具有下式的卡培他滨
其中两种所述抗肿瘤药物的形式可以为碱、药学上可接受酸的盐、或水
合物或溶剂合物。
2.权利要求1的组合，其包含有效量的卡巴他赛和有效量的卡培他滨。
3.权利要求1或2的组合，其中所述卡巴他赛的形式为丙酮溶剂合物。
4.权利要求3的组合，其中所述卡巴他赛的丙酮溶剂合物含5至8重量
％的丙酮，优选地含5至7重量％。
5.权利要求1至4的组合，其中所述卡巴他赛以15至25mg/m2的剂量(针
对每次给药定义)给药。
6.权利要求1至5的组合，其中所述卡培他滨以675至1250mg/m2的剂
量(针对每次...

【专利技术属性】
技术研发人员：E马格里尼，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：