本发明专利技术提供一种卡培他滨的制备方法，本方法包括以甲酸正戊酯与5-氟胞嘧啶反应制备成5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物，然后与1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖反应制得的产物经碱性水解获得卡培他滨的步骤，本发明专利技术的方法具有便于物料控制、成本降低的优点，并在缩合过程中使用氯化锰，锰回收处理后可再利用，解决了现有制备方法中环境污染的问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制备工艺，具体涉及。
技术介绍
卡培他滨(capecitabine)由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发，于1998年以商品名希罗达(Xeloda)在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售。目前我国已批准进口该产品， 临床用于晚期乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗。卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒制剂。作为一种肿瘤内激活的口服药物，卡培他滨对抗肿瘤选择性高，特异性强。卡培他滨口服后经胃肠道完整地吸收，经过独特的3步激活机制，最后在到达肿瘤组织后转化为5-氟尿嘧啶(FU)而发挥细胞毒作用，因而它对肿瘤具有高度选择性和特异性，抗肿瘤作用增强，而毒副作用大大减少。美国专利US57^949 和 Bioorg & Med Chem 2000，(8)，1697-1706 页等文献报道的合成路线是以昂贵的5-氟胞嘧啶为原料，经硅试剂保护后在四氯化锡的催化作用下与1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖缩合，再经一步酰胺化，组后脱保护得到目标产物卡培他滨；CN20091004M16和CN201010154873对在制备核苷时在硅保护下采用催化剂硫酸铵催化六甲基二硅氨烷(HMDQ反应，缩短反应时间，在缩合制备核苷时采用无水氯化锌替代四氯化锡，体现一定的技术进步性，但是整体来看，在该路线中，价格昂贵试剂1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖相对于便宜试剂5-氟胞嘧啶是过量的，路线从一开始就引入昂贵试剂 1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖，过早的引入价格昂贵的试剂，这对产业化来说是不可取的。缩合过程中用到的缩合催化剂四氯化锡毒性大，操作过程中易吸水潮解变质，导致产业化生产条件要求相对苛刻，生产成本高企，环境污染严重。W02005080351、W02009071726、 CN201010150977和CN201010183352等先由5-氟胞嘧啶和氯甲酸戊酯酰胺化，再与1，2， 3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖缩合制备得到保护的核苷，最后脱保护得到卡培他滨。该路线最大的优点是把昂贵试剂1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖放在后面的反应步骤中引入， 最大限度的降低路线选择上对成本控制的影响，但在由5-氟胞嘧啶酰胺化时由于采用的试剂是氯甲酸戊酯，氯甲酸戊酯在保存的过程中易变质水解，导致投料计量的不准确。虽然 CN201010150977改进为连续法操作投料，但是再实际操作过程中还是遇到问题，过量的氯甲酸戊酯虽然通过水洗水解，但是水洗得到甲酸正戊酯是难溶于水的，导致会残留进一步得进入下一个反应步骤，在硅保护时，甲酸正戊酯中活泼羟基会消耗硅保护试剂，使得反应进行相当不彻底，反应复杂化。而CN201010183352硅保护试剂由六甲基二硅氨烷改为三甲基氯硅烷，并没有对反应本身产生显著的变化。EP60MM和Drugs of the future 1996， 21 (4) ；358-360等报道5-氟尿苷为原料，先进行羟基保护，可以采用乙酰化，如路线四所示，也可以采用丙酮叉保护或者采用内酯保护等等，不一而足。但由于采用的原料为5-氟尿苷，价格昂贵，这条路线也就和前述路线有相类似的缺陷，是工业化大生产所忌讳采用。
技术实现思路
3目前报导的文献中涉及的卡培他滨的制备工艺都存在成本高，物料控制相对难， 产业化代价高，试剂污染环境的问题。本专利技术为了进一步改善卡培他滨制备工艺的产业化成本同时提高收率，提供，其在降低成本并提高收率的同时，还利用无水氯化锰催化缩合反应， 替代有毒的四氯化锡，反应操作本身容易控制，反应完成后，锰可以回收处理后再利用，降低了环境污染，绿化环保。本专利技术的制备方法反应路径如下权利要求1. ，步骤为(1)先将甲酸正戊酯与5-氟胞嘧啶反应制备成5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物；(2)将步骤(1)中得到的5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物与1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖反应得到二乙酰化胞嘧啶核苷酰衍生物；(3)将步骤O)中得到的二乙酰化胞嘧啶核苷酰衍生物用氢氧化钠经碱性水解制备得到卡培他滨，如下所示2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)为将甲酸正戊酯和二氯甲烷依次加入反应器中，滴加氯化亚砜和二氯甲烷形成的溶液，搅拌后分去水层，在有机层中加入5-氟胞嘧啶，三乙胺，得到白色固体产物，即上述步骤(1)中制得的5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤O)为无水氯化锰、1，2，3_三乙酰-5-脱氧-D-核糖和二氯甲烷搅拌形成溶液，将步骤(1)中形成的产物加入甲苯、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷，升温回流反应3小时后冷却后，减压回收甲苯，残留物加入二氯甲烷，加入无水氯化锰、1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖和二氯甲烷形成的混合溶液中，加入碳酸氢钠，分去水层，水洗有机层，用无水硫酸镁干燥，得到白色固体为上述步骤O)中制得的二乙酰化胞嘧啶核苷酰衍生物。4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)为将步骤2中得到的产物溶于甲醇中，加入氢氧化钠，调PH为6-7，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，制得卡培他滨粗品。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于将上述制得的卡培他滨粗品用乙酸乙酸重纬晶得到卡培他滨精制品。全文摘要本专利技术提供，本方法包括以甲酸正戊酯与5-氟胞嘧啶反应制备成5-氟胞嘧啶的酰胺衍生物，然后与1，2，3-三乙酰-5-脱氧-D-核糖反应制得的产物经碱性水解获得卡培他滨的步骤，本专利技术的方法具有便于物料控制、成本降低的优点，并在缩合过程中使用氯化锰，锰回收处理后可再利用，解决了现有制备方法中环境污染的问题。文档编号C07H1/00GK102382160SQ201110069739公开日2012年3月21日 申请日期2011年3月23日 优先权日2011年3月23日专利技术者史命锋, 叶澜杰, 孙国建, 方晏燕, 李洪文, 杨继斌, 贺学林, 龚海燕 申请人:上海昕盛医药科技有限公司, 杨继斌本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨继斌，方晏燕，贺学林，史命锋，叶澜杰，孙国建，龚海燕，李洪文，
申请(专利权)人：上海昕盛医药科技有限公司，杨继斌，
类型：发明
国别省市：
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