本发明专利技术提供了一种通式(II-6)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、其药物组合物、以及其在制备治疗肿瘤，特别是卵巢癌或前列腺癌的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体而言，涉及一类雷公藤二萜类内酯衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及其在制备用于治疗肿瘤，特别是生殖系统肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
雷公藤，俗名断肠草，系卫矛科(Celastraceae)雷公藤属木质藤本植物，是我国具有的资源比较丰富的一种植物。雷公藤属(Tripterygium)植物有四种，即雷公藤 (Tripterygium wilfordii Hook f·)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levi. Hutch)、东北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和苍山雷公藤 (Tripterygium forretii Dicls)，在我国均有分布。雷公藤最早收载于《神龙本草经》，其主要化学成分有二萜、三萜、倍半萜、生物碱等，至今已从雷公藤属植物中分离出化合物近 200种。近二十年来的研究表明它具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多种活性。雷公藤植物在民间用于治疗肿瘤已有多年历史，其中活性成分之一是雷公藤内酯醇。雷公藤内酯醇除了已得到广泛的抗肿瘤作用研究外，还曾经进入临床试验，用于治疗白血病，但雷公藤内酯醇较大的毒副作用，过于狭窄的治疗窗口，限制了其在临床中应用。以往对雷公藤内酯醇的结构改造大多局限在水溶性基团的引进上，主体结构上并无根本性改动。当这类前药进入体内后，通过水解或代谢后仍然转变为雷公藤内酯醇在体内发挥药效作用，这就决定了它们不可能从根本上改善雷公藤内酯醇的毒副作用。因此，药物化学家们一直期望能将雷公藤内酯醇能改造为具有良好水溶性、高活性、低毒性的抗肿瘤候选药物。
技术实现思路
本专利技术人通过对雷公藤内酯醇构效关系的深入研究，对其结构进行了不同于现有技术的改造和修饰，获得了一批新型结构的雷公藤二萜类内酯衍生物，主要是在C14位引入一系列带有含氨基苯胺类小分子侧链，而且还将以往认为是活性必需基团的C14i3-OH 改造为C14 α -0Η,从而得到了一系列衍生物，并提供了该类衍生物的制备方法。体外生殖系统肿瘤抑制实验表明该类衍生物具有良好的抗癌活性，能有效地抑制生殖系统肿瘤细胞的增殖。而且由于苯胺类小分子侧链的引入，使得该类衍生物很容易与酸形成各类盐，这将大幅度提高该类衍生物的水溶性。本专利技术的一个目的是提供一类如通式(II-6)所示的新型雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的在于提供一种所述雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供一种治疗肿瘤的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种所述雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。本专利技术的再一目的在于提供所述雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤，特别是生殖系统肿瘤，尤其是卵巢癌或前列腺癌的药物中的用途。根据本专利技术的一个方面，提供了以下通式(II-6)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐权利要求1.通式(II-6)所示的雷公藤ニ萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的通式(II-6)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中，&和R3同时为H，或者&和R3中一个为H而另一个不为H。3.根据权利要求1所述的通式(II-6)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(II-6)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐为(6-1) (14S)-14 β -N- (2 ‘-氨基苯基)-氨甲基表雷公藤内酯醇4.权利要求1所述通式(II-6)所示的雷公藤ニ萜类内酯衍生物或其药学上可接受的 盐的制备方法，其特征在干，包括以下步骤5.根据权利要求4所述的通式(II-6)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述非质子极性溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和二氧六环乙二醇双甲醚中的一种或多种；所述氧化剂选自二水合重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、 四氧化钌、硝酸铈铵、三氧化铬二吡啶盐和TEMPO-三氯异氰尿酸复合试剂中的一种或多种；所述碱性条件所使用的碱可以选自咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸钾、正丁基锂、碳酸钠、NaH 和KH中的一种或多种。6.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。7.权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。8.权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗生殖系统肿瘤的药物中的用途。9.权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗卵巢癌或前列腺癌的药物中的用途。10.权利要求1所述的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胃癌、粒细胞性白血病、结肠癌、乳腺癌或P-170糖蛋白介导的具有多药抗药性的肿瘤的药物中的用途。全文摘要本专利技术提供了一种通式(II-6)所示的雷公藤二萜类内酯衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、其药物组合物、以及其在制备治疗肿瘤，特别是卵巢癌或前列腺癌的药物中的用途。文档编号A61P35/02GK102443039SQ201010507569公开日2012年5月9日 申请日期2010年10月14日 优先权日2010年10月14日专利技术者全海天, 冯慧瑾, 周兵, 李征, 李援朝, 杨亚玺, 楼丽广, 王蕾, 谢成英 申请人:中国科学院上海药物研究所本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李援朝，楼丽广，周兵，王蕾，杨亚玺，全海天，冯慧瑾，谢成英，李征，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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