作为KCNQ2/3调节剂的取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺、其制备方法、含有这些化合物的药剂和这些化合物用于制备药剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为KCNQ2/3调节剂的取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺本专利技术涉及取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺、其制备方法、含有这些化合物的药剂和这些化合物用于制备药剂的用途。疼痛，特别是神经性疼痛的治疗在药学中非常重要。全世界需要有效的疼痛疗法。 在施用镇痛药和对伤害感受的基础研究领域中近期出版的大量科学著作中也记录了找出慢性和非慢性疼痛症状的靶向性、适合患者的疗法的迫切需要，这被理解为是对该患者而言成功和令人满意的疼痛疗法。慢性疼痛的病理生理学特征是神经元的过度兴奋。K+通道的活性决定性影响神经元兴奋性，因为这些显著决定细胞的静止电位和因此兴奋阈。在中枢(海马体、扁桃核 (amygdala))和外周(脊神经节)神经系统的各种区域的神经元中表达分子亚型KCNQ2/3 (Kv7. 2/7. 3)的异侧K+通道并调节其兴奋性。KCNQ2/3 K+通道的活化造成细胞膜的超极化， 伴随这一点，造成这些神经元的电兴奋性的降低。脊神经节的表达KCNQ2/3的神经元参与伤害性刺激从外周传送至脊髓(Passmore等人，J Neurosci. 2003; 23 (18) 7227-36)。因此可以在KCNQ2/3激动剂瑞替加滨的临床前神经性和炎性疼痛模型中检出止痛活性(Blackburn-Munro禾口 Jensen, Eur J Pharmacol. 2003 ；460 (2-3) 109-16 ；Dost φ 人，Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004 ；369 (4) 382-390)。KCNQ2/3 K+通道因此代表治疗疼痛；特别是选自慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛和肌肉疼痛的疼痛(Nielsen 等人，Eur J Pharmacol. 2004 ；487 (1-3) 93-103)，特别是神经性和炎性疼痛的合适起点。此外，KCNQ2/3 K+通道是治疗大量其它疾病，例如偏头痛(US2002/0128277)、 认知疾病(Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003 ；7 (6) 737-748)、焦虑状态 (Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1) 282-92)、癫痫(Wickenden 等人，Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469 ；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008，12(5) 565—81 ;Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008，8(1) 65_74)、尿失禁 Gtreng 等人，J Urol 2004 ； 172: 2054-2058)、成瘾症(Hansen 等人， Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88)、躁狂症 / 双相性精神障碍(Dencker 等人， Epilepsy Behav 2008，12(1) 49-53)、张力障碍相关性运动障碍(Richter 等人，Br J Pharmacol 2006，149(6): 747-53)的合适靴。需要不仅在对KCNQ2/3的亲合力方面具有相当或更好的性质(药效、效力)的其它化合物。例如，改善该化合物的代谢稳定性、在水性介质中的溶解度或渗透性是有利的。这些因素对口服生物利用率具有有益作用或可改变H(/PD (药物动力学/药效学)模式，这可例如导致更有利的作用期。弱的或不存在的与药剂摄取和排泄中涉及的转运子分子的相互作用也可被视为改进的生物利用率和最多低的药剂相互作用的指征。此外，与药剂的降解和排泄中涉及的酶的相互作用也应尽可能低，因为这种试验结果同样表明预期的药剂相互作用最多低或甚至完全没有。如果该化合物表现出对KCNQ族的其它受体(特异性)，例如对KCNQ1、KCNQ3/5或 KCNQ4的高选择性，也是有利的。高选择性对副作用状况具有有利作用。例如已知的是，(也) 结合到KCNQl上的化合物与心脏副作用的高风险相关联，因此对KCNQl的高选择性是合意的。但是，对其它受体的高选择性也是有利的。对hERG离子通道或对L-型钙离子通道(苯基烷基胺、苯并硫氮杂卓(benzothiaz印ine)、二氢吡啶结合位点)的低亲合力是有利的，因为这些受体与心脏副作用的发生相关联。总体而言，在结合到其它内源性蛋白质(即例如受体或酶)方面改进的选择性可导致副作用状况改善和因此导致改善的相容性。本专利技术的一个目的因此是提供具有优于现有技术化合物的优点的新型化合物。该化合物应特别适合作为药剂中，优选至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的失调症或疾病的治疗药剂中的药理学活性成分。通过权利要求的主题实现该目的。适合作为hYAKl和hYAK3激酶的抑制剂的取代喹啉基化合物是现有技术中已知的 (W0 02/081728 A2)。此外，4-羟基喹啉-3-甲酸衍生物已知作为光稳定剂(EP 0 900 824 Al)。令人惊讶地，已经发现，具有下列通式(1)的取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺适合治疗疼痛。还令人惊讶地发现，具有下列通式(1)的取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺也对KCNQ2/3 K+通道具有优异亲合力，并因此适合治疗至少部分由KCNQ2/3 K+通道介导的失调症或疾病。该取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺在此充当KCNQ2/3 K+通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂。本专利技术提供游离化合物或生理学相容的酸或碱的盐形式的具有通式(1)的取代 2-巯基喹啉-3-甲酰胺权利要求1.游离化合物或生理学相容的酸或碱的盐形式的具有通式(1)的取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺其中2.根据权利要求1的取代甲酰胺，其特征在于R1、R2、R3 和 R4 各自彼此独立地选自 H ;F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；R0 ；C(=0) (R0 或 H)； C(=0)0(R 或 H) ；C(=0)N(R0 或 H)2 ;0H ；OR0 ；0-(C1^8 烷基)-OH ;0_(C1^8 烷基)-O-C1^8 烷基； OCF3 ；O-C (=0) -R0 ；N (R0 或 H) 2 ;N (R0 或 H) -C (=0) -R0 ；N (R0 或 H) -C (=0) -N (R0 或 H) 2 ；SH ；SCF3 ；SR0 ； S (=0) 2R° ； S (=0) 20 (R0 或 H)禾口 S (=0) 2_N (R0 或 H) 2 ；R5 选自 H ;F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；R0 ；C(=0) (R 或 H) ；C(=0)0(R 或 H) ；C(=0)N(R 或 H)2 ；N(R0或H)2 ;N(R0或H)-C(=0)-R0 ；N(R0或H)-C(=0)-N(R0或H)2 ;SH ；SCF3 ；SR0 ；S(=0)2R° ； S (=0) 20 (R0 或 H) ； S (=0) 2-N (R0 或 H) 2 ； R6代表C1,烷基或C2,杂烷基，各自饱和或不饱和、支链或直链支化或非支化、未取代或被一个或多个各自彼此独立地选自 F、Cl、Br、I、NO2, CF3>本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．游离化合物或生理学相容的酸或碱的盐形式的具有通式（１）的取代２－巯基喹啉－３－甲酰胺其中Ｒ０代表Ｃ１－１０烷基或Ｃ２－１０杂烷基，各自饱和或不饱和、支化或非支化、未取代或单－或多取代；Ｃ３－１０环烷基或杂环基，各自饱和或不饱和、未取代或单－或多取代；芳基或杂芳基，各自未取代或单－或多取代；Ｃ１－８烷基－或Ｃ２－８杂烷基－桥连的Ｃ３－１０环烷基或杂环基，各自饱和或不饱和、未取代或单－或多取代，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支化或非支化、饱和或不饱和、未取代、单－或多取代的；或Ｃ１－８烷基－或Ｃ２－８杂烷基－桥连的芳基或杂芳基，各自未取代或单－或多取代，其中烷基或杂烷基链在每种情况下可以是支化或非支化、饱和或不饱和、未取代、单－或多取代的；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４各自彼此独立地表示Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ０；Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ０；Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ０；Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ０；Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ－Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ０；ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ０；ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２；ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ０；ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ０；ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ０；ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２；ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ０；ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；或Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；Ｒ５代表　Ｈ；　Ｆ；　Ｃｌ；　Ｂｒ；　Ｉ；　ＮＯ２；　ＣＦ３；　ＣＮ；　Ｒ０；　Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；　Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；　ＣＯ２Ｈ；　Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；　ＣＯＮＨ２；　Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；　Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ　Ｈ；　Ｆ；　Ｃｌ；Ｂｒ；　Ｉ；　ＮＯ２；　ＣＦ３；　ＣＮ；　Ｒ０；　Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；　Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；　ＣＯ２Ｈ；　Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；　ＣＯＮＨ２；　Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；　Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；　ＯＲ０；　Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ０；　Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ０；Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ０；　Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ０；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；　ＮＨ２；　ＮＨ－Ｒ０；　Ｎ（Ｒ０）２；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ０；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ０；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ０；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２；　ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ０；　ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ０；　ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２；　ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ０；　ＮＲ０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２；　ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；　ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；　ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；　ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；　ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；　ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；　ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；　ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；　ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；　ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；　ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；　ＮＲ０－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；　ＳＨ；　ＳＲ０；　Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；　Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；　Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；　Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；　Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；　Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；　ｏｒ　Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２０）２；　ＯＲ０；　Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ０；　Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ０；　Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ０；　Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ０；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；　Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；　ＮＨ２；　ＮＨ－Ｒ０；　Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ０；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ０；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ０；　ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ０）２；　ＮＲ０－Ｃ（＝...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S屈纳特，G巴伦贝格，A克莱斯，W施勒德，
申请(专利权)人：S屈纳特，G巴伦贝格，A克莱斯，W施勒德，
类型：发明
国别省市：DE