本发明专利技术公开了一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法。该方法以化合物II和化合物III为初始原料，经铃木反应生成中间体化合物IV；然后与1,1’-硫代羰基二咪唑发生亲核取代生成关键中间体化合物V；化合物V成环生成中间体化合物VI，再与氯乙酸甲酯发生亲核取代反应生成中间体化合物VII，中间体化合物VII经溴化反应生成中间体化合物VIII，再经水解反应生成目标产物2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸(I)。本发明专利技术制备方法反应选择性高，操作简单，避免了使用有毒试剂及苛刻的反应条件，相比于原来的合成方法缩短了反应时间，减小了能耗，提高了反应产率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及到一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制 备方法。
技术介绍
Lesinuard(Zurampic，RDEA594)，化学名为2_( (5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基）-4!1-1，2，4-三唑-3-基)硫基）乙酸，是阿斯利康公司开发的一种选择性尿酸再吸收抑制剂，主要 通过抑制肾小管尿酸盐转运蛋白l(URATl)增加尿酸的排泄来治疗痛风。Lesinuard于2015 年12月22日获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，与黄嘌呤氧化酶抑制剂(X0)联合使用， 治疗与痛风相关的高尿酸血症，为数以万计的痛风患者的药物治疗提供了新的选择。 目前关于Lesinuard的合成方法主要分为以下几种： -、以1-溴萘为起始原料的合成路线： 专利W02009070740公开了以1-溴萘为起始原料制备的合成路线： 该路线较长，总收率9.5%，且第一步环丙基化反应需要在无水无氧条件下进行， 条件苛刻;催化剂1，3_双(二苯基膦)丙烷氯化镍(NiCl 2(bdppp))及环丙基溴化镁的价格比 较昂贵。实验过程中使用的硫光气，沸点低、挥发性强、有恶臭、毒性较强，因此工业生产需 要在全封闭的装置中实施，为达到环评要求，对毒性产物的后处理会增加高昂的成本。 二、以4-环丙基-1-萘异硫氰酸酯为起始原料或中间体化合物的合成路线： 专利W0 2012092395公开了以4-环丙基-1-萘异硫氰酸酯为起始原料或中间体化 合物的合成路线：[Omni 以4-环丙基-1-萘异硫氰酸酯为原料，在吡啶溶剂中，与肼、碳酸二甲酯加成环合 得到4-(4-环丙基-1-萘)-5-巯基-4H-1，2,4-三唑-3-羟基，与氯乙酰烃化得到2-(4-(4-环 丙基-1-萘)-5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-巯基）乙酸，依次经酯化(保护）、溴代、水解(脱保 护)反应得到Les inurad钠盐。该路线较长，部分原料价格非常昂贵，反应条件也十分苛刻。 三、以中间体化合物6为起始原料或中间体化合物的合成路线： 该化合物首次公开于国际专利W02006026356,是以中间体化合物6为起始原料制 备的，其中合成路线为：以6为关键中间体化合物，在碳酸钾的碱性条件下，与2-氯-N_(2-氯-4-磺酰胺苯） 乙酰胺发生烃化反应得到化合物10,收率达95 %。接着在亚硝酸钠、苄基溴三乙胺 (BnEt3NBr)的条件下，经重氮化和溴代反应得到中间体化合物12，收率31 %。再经氢氧化钠 水解、盐酸酸化得到Lesinuard。该路线使用的取代基11需自行制备。该路线与其他路线相 比，并无明显优势。 类似地，专利W02009070740公开了以中间体化合物6为中间体化合物的合成路线：以6为关键中间体化合物，在N，N_二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，与溴丙酸乙酯发生 烃化反应得到中间体化合物13，收率87%。同样在亚硝酸钠、苄基溴三乙胺(BnEt3NBr)的条 件下，经重氮化和溴代反应得到中间体化合物14,收率47.6%。然后在lmol · Γ1氢氧化锂的 四氢呋喃/甲醇混合溶液中经消除反应及盐酸中和得到中间体化合物15,收率78%。文献 中虽未报道通过15合成Lesinuard的合成方法，但是很容易经烃化反应制得。该路线复杂、 冗长，产率较低。上述合成Lesinuard的方法中，以1-溴萘为原料的合成路线存在着毒性大、催化剂 昂贵以及反映条件苛刻的问题；以4-环丙基-1-萘异硫氰酸酯为起始原料的合成路线存在 着反应收率低和起始原料不易得的问题;而以中间体化合物6为原料或中间体化合物的合 成方法存在着反应收率低和反应时间久的问题。因此需要寻找一种更加高效、具有工业化 生产价值的方法来合成Les inuard及其中间体化合物。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基)硫基）乙酸的高效制备方法。该方法操作 简便、总收率高、具有工业化生产价值。 术语说明： 本专利技术所述的一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物，名称为2-((5-溴-4-(4-环丙 基萘-1 -基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基）乙酸，英文Les inuard，具有式I所示的结构： 本专利技术的技术方案如下： -种式I化合物的制备方法，包括步骤如下： 以下列所示的化合物II和化合物III为初始原料，在碱和催化剂的作用下发生铃 木反应生成中间体化合物IV; 使上述中间体化合物IV与1，1'_硫代羰基二咪唑发生亲核取代生成式V的关键中 间体化合物V; 所述关键中间体化合物V在碱性条件下成环生成式VI的中间体化合物VI; VI 使中间体化合物VI与氯乙酸甲酯发生亲核取代反应生成中间体化合物VII; 中间体化合物VII经过溴化生成中间体化合物VIII; 最后，中间体化合物VIII经水解生成目标产物式I化合物:2_( (5-溴-4-(4-环丙基 萘-1-某?-4Η-1 .2.4-二 P坐-3-某）硫某酸（I)，根据本专利技术优选的，所述的制备中间体化合物IV的步骤中，所述的碱是磷酸钾，所 述的催化剂是四（三苯基膦)钯。根据本专利技术优选的，所述的制备中间体化合物VI的步骤中，所述的碱性条件是N， N-二异丙基乙胺。 本专利技术更为详细的，一种2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基） 硫基)乙酸的高效制备方法，步骤如下： (1)将起始原料化合物II和化合物III溶解在溶剂中，在碱磷酸钾以及催化剂四 (三苯基膦)钯的作用下发生铃木反应生成中间体化合物IV;其中，化合物II:化合物III:磷 酸钾：四（三苯基膦)钯四者的摩尔比为1.0:1.1-1.8:3.3-4.2:0.1-0.2,所述的反应溶剂为 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯:水的体积比为1-50:1的甲苯水溶液，反应温度为 90-110°C； (2)中间体化合物IV和1，Γ -硫代羰基二咪唑于非质子性溶剂中发生中间体化合 物IV的亲核取代反应生成中间体化合物V;其中，化合物IV: 1，Γ-硫代羰基二咪唑的摩尔比 为1.0:0.9-1.5，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者二氯乙烷，反应温度为20-30°C ; (3)中间体化合物V与氨基胍盐酸盐加入到非质子性溶剂中，发生成环反应得到中 间体化合物VI;化合物V:氨基胍盐酸盐:N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.5-2.5 : 2.5-3.5,其中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜，反应温度40-60 °C； (4)中间体化合物VI与氯乙酸甲酯溶解到非质子性溶剂中，在碱碳酸钾的作用下 发生中间体化合物VI的亲核取代反应生成中间体化合物VII;其中化合物VI:氯乙酸甲酯： 碳酸钾的摩尔比为1:1.0-1.1:1.0-1.5,反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或 二甲基亚砜，反应温度为20-30 °C ; (5)将中间体化合物VII与亚硝酸钠、二氯乙酸、苄基三乙基溴化胺加入到反应介 质中进行中间体化合物的溴化得到中间体化合物VIII;其中化合物VII与亚硝酸钠、二氯乙 酸、苄基三乙基溴化胺的摩本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式I化合物的制备方法，包括步骤如下：以下列所示的化合物II和化合物III为初始原料，在碱和催化剂的作用下发生铃木反应生成中间体化合物化合物IV；使上述中间体化合物化合物IV与1,1’‑硫代羰基二咪唑发生亲核取代生成式V的关键中间体化合物化合物V；所述关键中间体化合物化合物V在碱性条件下成环生成式VI的中间体化合物化合物VI；使中间体化合物化合物VI与氯乙酸甲酯发生亲核取代反应生成中间体化合物化合物VII；中间体化合物化合物VII经过溴化生成中间体化合物化合物VIII；最后，中间体化合物化合物VIII经水解生成目标产物式I化合物：2‑((5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)硫基)乙酸(I)，
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，孟青，展鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
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